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2025 ELCC | KRAS G12C突变NSCLC一线靶向联合治疗，获益与风险的平衡仍具挑战

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KRAS G12C突变在晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约占10%-13%。在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，研究者对NSCLC中携带KRAS G12C突变的患者治疗进行了探讨，评估了包括Adagrasib和氟泽雷塞在内的有前景药物的疗效和安全性。

KRYSTAL-7试验：Adagrasib联合帕博利珠单抗

根据II期KRYSTAL-7试验的更新数据，Adagrasib联合帕博利珠单抗在54例KRAS G12C 突变且PD-L1≥50%的晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗中继续显示出鼓舞人心的疗效（摘要5MO）。客观缓解率（ORR）为59%，中位缓解持续时间（DOR）为26.3个月。中位随访时间超过22个月，中位无进展生存期（PFS）为27.7个月，18个月总生存（OS）率为62%。

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图.KRYSTAL-7试验中，Adagrasib联合帕博利珠单抗治疗晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的生存获益

荷兰癌症研究所Adrianus Johannes De Langen博士指出，与帕博利珠单抗单药治疗相比，Adagrasib联合帕博利珠单抗显著延长了PFS。根据KEYNOTE-024试验，帕博利珠单抗单药治疗的中位PFS约为10个月。然而，这种联合治疗的毒性较高。在KRYSTAL-7试验的149例患者中，无论PD-L1评分如何，68%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。3例患者发生了5级TRAEs，包括肺炎(Pneumonia，n=2) 和肺部炎症(Pneumonitis，n=1)。TRAEs导致7%的患者停用Adagrasib，17%的患者停用帕博利珠单抗，同时停用两种药物的患者占7%。

De Langen 博士表示：“Adagrasib联合帕博利珠单抗的≥3级TRAEs发生率明显高于帕博利珠单抗单药治疗在KEYNOTE-024试验中的27%。这种高毒性水平可能意味着这种联合治疗仅适用于身体状况较好的患者。”目前，KRYSTAL-7试验已进入III期，正在将 Adagrasib联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗进行比较，研究对象为KRAS G12C 突变且PD-L1≥50%的NSCLC患者。

KROCUS试验：氟泽雷塞联合西妥昔单抗

II期KROCUS试验研究了氟泽雷塞联合西妥昔单抗在47例未经治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的应用（LBA1）。ORR为80%，其中58%的患者肿瘤缩小≥50%。中位PFS为12.5个月，中位DOR在12.8个月的中位随访后尚未达到。在不同PD-L1表达水平下，患者的缓解是一致的。在耐受性方面，14.9%的患者报告了3级TRAEs，最常见的是皮疹（2%）和乏力（2%），未出现4级或5级TRAEs。总体而言，6.4%的患者因TRAEs停止治疗。研究人员指出，计划在未经治疗的KRAS G12C突变且PD-L1<50%的NSCLC患者中开展氟泽雷塞联合西妥昔单抗对比帕博利珠单抗联合化疗的III期试验。

De Langen博士评论道：“氟泽雷塞联合西妥昔单抗在不同PD-L1水平下的短期ORR和安全性表现良好，但这是首次报告该联合治疗的PFS数据。与Adagrasib联合帕博利珠单抗的治疗相比，其持续时间似乎有限。”他认为，将免疫疗法加入双重联合治疗中可能会有助于改善长期反应。

De Langen博士总结道，这是一个 “极为拥挤的研究领域，因此KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗方案可能会在未来不久发生变化。”目前正在进行多项一线III期联合试验，包括一些新型KRAS G12C抑制剂，如Olomorasib（NCT06119581）、Divarasib（NCT06793215）和MK-1084（NCT06345729）。

泛RAS抑制剂Daraxonrasib

在ELCC 2025上，还报告了daraxonrasib在既往接受过治疗的局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中的令人鼓舞和持久的临床活性，daraxonrasib是一种口服、RAS（ON）、多选择性、三复合物抑制剂，可抑制GTP结合的突变型和野生型RAS（摘要6MO）。在I/Ib期、多中心、开放标签研究中，ORR为38%，中位DOR为15.5个月，中位PFS为9.8个月，中位OS为17.7个月。TRAE导致41%的患者剂量调整，4%的患者停药，皮疹（7%）是≥5%患者中唯一的3级TRAE，未观察到4级或5级TRAE。

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责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

参考文献

1.Garassino MC, et al. First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) and PD-L1 ≥50% from the phase II portion of KRYSTAL-7. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 5MO.
2. Majem Tarruella M, et al. First-line (1L) fulzerasib + cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC: updated efficacy and safety from KROCUS study. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract LBA1.
3. Punekar S, et al. Safety and clinical activity of daraxonrasib (RMC-6236) in RAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 6MO.

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王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

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陈海峰

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