间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种重要分子亚型，占NSCLC的5-7%[1]。基于靶向药物的疗效和安全性，国内外指南均推荐ALK抑制剂（ALK-TKI）作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择[2-3]。目前国内已有八种ALK-TKI获批，同时根据作用机制和疗效又分为三代，包括一代克唑替尼；二代塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克、依奉阿克；三代洛拉替尼。如何为ALK阳性晚期NSCLC患者选择更优的治疗方案实现长生存的目标，已是临床医生关注的核心议题。对此，【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院内科主任沈波教授“从患者获益角度探讨优化ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择”，以期待为临床医者带来专业思考。
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主委
中国抗癌协会 理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主委
CSCO非小细胞肺癌/血管靶向治疗专家委员会委员
江苏省免疫学会 副理事长/转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会主委
“好药先用”：基于临床数据和患者获益，洛拉替尼是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选之一
沈波教授：洛拉替尼作为唯一的三代ALK-TKI，采用独特大环结构，从而获得更强的抗肿瘤活性、更高的血脑屏障穿透性和更广的抗ALK突变谱，显示出前所未有的全身疗效和颅内疗效。CROWN研究中，经过5年的随访，洛拉替尼组的mPFS仍未达到，远高于对照组克唑替尼的mPFS(9.1个月)，且HR仅为0.19，显著降低疾病进展或死亡风险。同时，洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的5年PFS率高达60%，是迄今为止报道的小分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC乃至转移性实体瘤最长的PFS[4]。
在颅内疗效方面，基线无脑转移患者5年无颅内进展率96%，114例基线无脑转移患者中仅4例发生脑转移, 5年脑转移累积发生率5%，显示出洛拉替尼可以阻遏新的脑转移发生。而基线有可测量颅内病灶患者，颅内病灶ORR为92%，颅内病灶CR率高达58%，显示出洛拉替尼可以有效控制脑转移病灶[4]。
近期CROWN研究的亚洲亚组数据全文公布，在亚洲人群中，洛拉替尼的5年PFS率为63%，克唑替尼为7%，HR为0.22（95% CI: 0.13-0.37）。在中国亚组中，经5年随访，洛拉替尼组mPFS仍未达到，5年PFS率为70%[5-6]。
安全性方面，经过5年的随访，长期使用洛拉替尼未出现新的安全性信号，洛拉替尼组治疗相关AE导致的永久停药率仅5%[7]。
总之，洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出超长的PFS，其疗效优势完全符合患者“长生存”和“慢病化管理”的目标，是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选之一。
“优化获新生”：存在不良预后因素或不可耐受AE的ALK阳性NSCLC患者，应优化一线治疗选择
沈波教授：ALK融合突变患者对ALK-TKI具有较高的敏感性和良好的预后，被称为“钻石突变”。然而，如果ALK融合患者存在不良预后因素，例如脑转移、ALK v3变体或合并TP53突变等，将显著降低患者的生存时间，应优化一线治疗选择，以获得更长的生存获益。
脑转移：
ALK阳性NSCLC患者初诊时脑转移的发生率高达20-40%[8-9]，且患者发生脑转移后其生活质量明显降低，且预后较差。而一/二代ALK-TKI颅内病灶控制不足，患者生存期有待延长[10]，因此对于正在接受一/二代ALK-TKI治疗的脑转移患者，应优化一线治疗选择。CROWN研究中，经过5年的随访，基线存在脑转移的患者，洛拉替尼组的mPFS仍未达到，远高于对照组克唑替尼的mPFS(6.0个月)，且HR仅为0.08[4]，见图1。
ALK v3变体：
EML4-ALK v1变体（E13;A20）和v3a/b变体（E6;A20）是最常见的EML4-ALK融合变体[11]。相对于v1变体，v3a/b变体对于ALK-TKI的敏感性更低，半数抑制浓度IC50更高，患者预后更差。一/二代ALK-TKI治疗v3变体患者的mPFS不足20个月[12-13]。而三代洛拉替尼一线治疗ALK v3变体的mPFS高达60个月，在数值高于一/二代ALK-TKI，因此对于ALK v3变体应进一步优化一线治疗选择。
合并TP53突变：
与ALK v3变体相似，ALK阳性NSCLC合并TP53突变也是不良预后因素之一。一/二代ALK-TKI治疗合并TP53突变患者的mPFS不足20个月[13-14]。而三代洛拉替尼一线治疗合并TP53突变的mPFS高达51.6个月，在数值高于一/二代ALK-TKI，因此对于合并TP53突变的患者也应进一步优化一线治疗选择。
不可耐受AE：
一般来说，相较于传统的细胞毒性药物，ALK-TKI的总体耐受性良好，但在既往的研究中也发现ALK-TKI存在胃肠道不良反应、药物性肝损伤、心血管不良反应、间质性肺炎（interstitial pneumonia，ILD）或贫血等不良反应[15]。大多数ALK‑TKI的AE是可控的，暂停ALK‑TKI和多学科综合治疗后AE级别可降低[16]。然而，对于减量、多学科综合治疗后仍无法耐受AE的患者，应进一步优化一线治疗选择，以确保患者在生存期延长的同时也收获高质量的生活。
临床实践：洛拉替尼力克二代ALK-TKI不可耐受AE
该患者为ALK阳性肺腺癌，一线接受二代ALK-TKI阿来替尼治疗后出现不可耐受AE，且洛拉替尼已纳入医保报销，患者主动要求调整为三代洛拉替尼后，不仅AE得到改善，且病灶控制稳定，实现了治疗效果与用药安全的双重获益。
一、基本情况
基本信息：女，29岁。
初诊主诉：无明显诱因下出现咳嗽咳痰，无发热、胸闷气促不适1月余。
现病史：2021年01月无明显诱因下出现咳嗽咳痰，无发热、胸闷气促不适。2021年02月外院胸腹部CT显示：右上肺结节，符合肺癌表现。双肺多发转移。右侧锁骨上、纵隔及右肺门多发肿大淋巴结。左侧肾上腺稍显增粗，左肾小囊肿，全身骨扫描未见异常，遂至我院就诊。
相关检查：
2021年2月25日胸部CT：右上肺结节，形态不规则，可见分叶及棘状突起，内见空腔，大小1.19*1.53cm。余双肺散在多发大小不等小结节影。右侧锁骨上、纵隔及右肺门见多发肿大淋巴结，较大者约1.88*2.25cm。考虑右上肺癌伴双肺多发转移。
肿瘤标志物：2021年2月25日癌胚抗原（CEA）23 ng/ml，神经特异性烯醇化酶（NSE）17.4ng/ml。
病理结果：右肺结节穿刺，病理提示：中分化腺癌。
基因检测结果：EML4-ALK融合，TMB值为5.05Muts/Mb。MSS，PD-L1 TPS 1%。
临床诊断：肺恶性肿瘤，腺癌，IV期，cTNM: T1N2M1。
二、治疗经过
一线治疗：2021年2月患者开始行阿来替尼（600mg po bid）靶向治疗，2021年8月9日CT显示达到最佳疗效：右上肺结节仍呈空洞结节，实性成分基本不可见，大小约1.01×0.78cm。余双肺散在结节目前多已不明显，残留个别结节约3mm以内。右侧锁骨上、纵隔及右肺门原肿大淋巴结目前多退缩已不明显，局部仅见少许致密低密度影，不呈明显结节状。双侧胸腔未见积液。
后因不可耐受AE，2023年5月停用阿来替尼，调整为洛拉替尼治疗。本阶段阿来替尼的无进展生存期（PFS）为25个月左右。
2021年8月9日CT影像：
优化治疗：调整为洛拉替尼治疗至今，期间复查CT病情稳定，末次2025年1月14日复查 CT：右上肺结节实性成分仍基本不可见，目前呈空腔改变，相似层面测量截面约1.2*0.8cm，同前大致相似；余两肺散在多发微小空腔影同前相似；左上肺斑点较前相似。右侧锁骨上淋巴结较前变化不大，目前短径仍小于0.5cm；纵隔及右肺门淋巴结较前变化不大。
2025年1月14日CT影像：
三、病例总结
患者为29岁女性，诊断为晚期右上肺癌伴双肺多发转移，右侧锁骨上、纵隔及右肺门见多发肿大淋巴结，基因检测提示ALK阳性。患者一线接受阿来替尼治疗，后因不可耐受AE而调整为洛拉替尼。目前，患者接受洛拉替尼治疗后，肿瘤病灶控制稳定，未见肿瘤进展，PFS已超22个月。
综上所述，在精准治疗时代，将洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选，不仅是“好药先用”理念的践行，更是基于中国人群特征的策略选择。同时，对于存在不良预后因素或不可耐受AE的ALK阳性NSCLC患者，应优化一线治疗选择，实现“更长生存”的目标。
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