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【2025 ELCC】EGFR-TKI耐药后如何治疗？

04月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR是最常见的驱动基因突变，尤其是在亚裔、腺癌患者中，突变率可以达到50%左右。目前，多款一代、二代、三代EGFR-TKI药物已经获批用于临床，并显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后、提高了生存质量，但是多数患者仍然会因为耐药而导致治疗失败。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）近日于法国巴黎落幕。本次会议上，有多项围绕EGFR-TKI耐药后患者的研究进展陆续公布，有望为临床带来新的治疗策略。

1O: ORCHARD研究

ORCHARD研究是一项非随机、II期临床研究，纳入携带EGFR 19del或21L858R突变的晚期NSCLC患者，研究者分析了奥希替尼耐药后患者，继续接受奥希替尼联合TROP2抗体偶联药物Dato-DXd的疗效及安全性。研究不基于特定的耐药机制选择患者。符合入组标准的患者接受奥希替尼（80mg，口服，每日一次）治疗，并根据Dato-DXd治疗剂量分为队列1（4 mg/kg）或队列2（6mg/kg）。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究设计

队列1和队列2分别入组35例和34例患者，两组ORR分别为43%和36%，中位PFS分别为9.5个月和11.7个月，12个月PFS率分别为21%和39%。 OS数据不成熟。

主要疗效结果

两组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为34%、56%，有23%、59%的患者治疗剂量降低，两队列均未发现新的安全性信号。

安全性结果

ORCHARD研究发现，奥希替尼联合6mg/kg Dato-DXd在既往奥希替尼一线治疗进展的患者中展现出令人鼓舞的疗效。综合考虑总体获益/风险比，6 mg/kg Dato-DXd是与80mg奥希替尼联合的首选起始剂量。

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研究结论

摘要号2O: SAVANNAH研究

目前的研究发现，与一代靶向药物的耐药机制不同，三代EGFR-TKI的耐药机制分散，没有优势的耐药机制；其中，MET异常是相对较为常见的耐药机制，约占三代EGFR-TKI耐药机制的10-15%。MET基因编码肝细胞源性生长因子，与其相应的受体结合后，导致下游细胞信号转导通路的持续激活，对EGFR通路的阻断在分子层面进行代偿。

SAVANNAH是一项II期临床研究，探索了口服高选择性MET抑制剂赛沃替尼联合奥希替尼，用于奥希替尼耐药且存在MET过表达/扩增晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入奥希替尼耐药后存在MET过表达/扩增的患者，接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗。MET过表达/扩增 versions1-6定义为：MET IHC 3+/≥50%（免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥50%）或FISH 5+（≥5个MET基因拷贝数或MET：7号染色体与着丝粒[CEP]比值≥2），versions7定义修改为：MET IHC 3+/≥90%（免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥90%）或FISH 10+（≥10个MET基因拷贝数）。主要研究终点为ORR（研究者评估；患者人群为免疫组化3+的肿瘤细胞占比≥90%、MET基因拷贝数≥10的患者），次要研究终点为独立评审委员会评估的ORR、DOR、PFS、安全性等。

研究设计

80例患者纳入主要疗效分析人群，39%的患者基线有脑转移。研究者评估的ORR为56%，中位PFS为7.4个月。BICR评估的ORR和PFS分别为55%、7.5个月。

主要疗效结果

3级以上不良事件（AE）发生率为57%，最常见的AE及发生率为外周水肿59%、恶心45%、腹泻33%、呕吐21%，没有出现新的安全性信号。

安全性结果

基于该研究数据，目前确认性III期临床研究正在进行中，有望为患者提供基于标志物的精准治疗策略。

研究结论

9MO: AMAZE-lung研究

本届ELCC大会上，AMAZE-lung研究公布了另一治疗策略——以EGFR-MET双抗为基础的联合策略，在克服靶向药物耐药中的可能性。该研究纳入携带EGFR 19del或21L858R突变的晚期NSCLC患者，符合入组标准的患者接受埃万妥联合Lazertinib联合贝伐珠单抗（15 mg/kg），每三周一次。主要研究终点为研究者评估的12周ORR，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、DOR、PFS、OS和安全性。

研究设计

共计61例患者入组，30%的患者有脑转移，12周ORR为33%，达到了预设水准，DCR为79%，中位PFS和OS分别为10.9个月和15.5个月。

主要研究终点

3-4级TRAE发生率为43%，治疗相关的3-4级、任何级别深静脉栓塞发生率分别为3%和17%，没有致死性死亡事件出现。

安全性结果

AMAZE-lung研究达到主要终点，三联策略展现出持久的抗肿瘤活性，安全性结果与既往结果一致。

研究结论

结语

如何克服靶向药物耐药是目前临床及转化研究的热点，也是难点问题，已有联合策略及新型疗法均获批相关适应症，但目前还缺乏基于机制的、高效低毒的治疗策略，曾被寄予厚望的四代靶向治疗药物，由于抗肿瘤活性并未达到预期，部分临床研究已经终止。因此，如何基于具体耐药机制给予更加精准，或给予更加高效的治疗，有待于进一步研究。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

04月14日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR是最常见的驱动基因突变，尤其是在亚裔、腺癌患者中，突变率可以达到50%左右

04月09日

秦芙红

郑州大学第二附属医院 | 药剂科

一代EGFR抑制剂联合三代EGFR抑制剂，相对于联合MET抑制剂，哪获益高

04月08日

董凤娇

广元市中医院 | 肿瘤内科

MET异常是相对较为常见的耐药机制，约占三代EGFR-TKI耐药机制的10-15%。MET基因编码肝细胞源性生长因子，与其相应的受体结合后，导致下游细胞信号转导通路的持续激活，对EGFR通路的阻断在分子层面进行代偿。