无论是传统的术后辅助治疗(如化疗､放射治疗和内分泌治疗等),还是通过新辅助治疗(NAT)实现降期手术､减瘤､保留乳房及腋窝淋巴结等目的,外科治疗始终是乳腺癌的主要治疗手段｡近年来,为了在手术切口最小化的同时实现最大的临床获益,精准化外科治疗逐渐成为研究热点,并引起了广泛关注｡基于此,本文总结并讨论了近期乳腺癌外科治疗的十大研究热点,包括保留乳房理念的革新､保留乳房手术切缘的界定､携带胚系BRCA 基因突变患者保留乳房､NAT 后保留乳房手术､NAT后豁免手术的可行性､前哨淋巴结活组织检查的豁免､前哨淋巴结低负荷转移的处理､NAT 后腋窝降阶梯治疗､初诊Ⅳ期乳腺癌的局部治疗及腔镜和达芬奇机器人辅助等微创手术技术的应用,旨在为进一步实现乳腺癌外科治疗的精准化和规范化提供参考｡
张群, 李俊杰. 乳腺癌外科十大热点[J/ CD].中华乳腺病杂志(电子版),2025,19(1):6-11.
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2025.01.002
乳腺癌是全球常见的恶性肿瘤之一｡2024 年乳腺癌在所有女性新诊断病例中占比达32%,居所有恶性肿瘤之首[1] ｡作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分,外科手术的治疗模式经历了多次改进｡从早期的乳腺癌根治术､改良根治术到近年来保留乳房手术(breast-conserving surgery, BCS) 和前哨淋巴结活组织检查(sentinel lymph node biopsy, SLNB),乳腺癌手术逐渐朝着个体化､精准化方向发展｡乳腺癌外科治疗理念也在不断革新,主张在清除肿瘤组织的同时尽量减轻手术创伤,以提升患者的术后生活质量｡这种“最小化创伤､最大化疗效” 的治疗模式受到越来越多的关注｡本文将对当前乳腺癌外科治疗的十大热点问题进行总结和探讨｡
保留乳房理念的革新
BCS 是一种根治性的乳腺癌手术方式,其目的是在确保无肿瘤残留的前提下,尽可能保留正常乳腺组织｡2002 年Fisher 的研究结果表明,接受全乳切除术的患者和接受BCS 联合放射治疗的患者相比,其局部复发和OS 率均无显著差异[2] ｡BCS 为实现乳腺组织最小创伤和临床最大获益提供了可能｡然而,即使BCS 达到切缘阴性,术后残留乳腺组织中仍可能存在仅有镜下可见的癌细胞[3] ｡这些病灶通过术后放射治疗和全身系统性治疗,未被证明会导致更高的同侧复发率和远处转移风险,从而避免对患者的临床预后产生不良影响[2,4] ｡因此,不断缩小切缘范围并尽可能保留乳房的自然外形,成为临床可接受的BCS 目标之一｡
既往研究显示,与单病灶乳腺癌患者相比,多病灶､多中心乳腺癌患者接受BCS 后的局部复发风险更高[5] ｡然而, 近期2 期单臂前瞻性试验ACOSOGZ11102 证实,经过术前MRI 评估的多病灶同侧乳腺癌患者在接受BCS 并获得阴性切缘后,辅以术后放射治疗, 其5 年局部复发率( local recurrence rate, LRR) 为3.2%[6] ｡作为乳腺癌的根治性手术方式之一,BCS 已广泛应用于临床实践中｡
保留乳房切缘的界定
在BCS 中,切除的肿瘤及周围正常乳腺组织越多,越容易获得阴性切缘,但这一操作与“ 最小损伤”原则相矛盾,同时切缘阳性则会增加术后局部复发风险,因此,客观且标准化的切缘评估方式尤为重要｡2014 年美国肿瘤外科学会( Society of Surgical Oncology, SSO) 和美国放射肿瘤学会(American Society for Radiation Oncology,ASTRO)联合建议,将BCS 阴性切缘的标准定义为“ No ink on tumor”, 即切缘无肿瘤累及[7] ｡对于导管原位癌2016 年美国临床肿瘤学会( American Society of Clinical Oncology, ASCO)､SSO 及ASTRO 的共识指南进一步建议,阴性切缘的标准为距离肿瘤边缘至少2 mm[7] ｡2009 年以来,复旦大学附属肿瘤医院推荐采用墨汁染色法对切缘进行评估,具体流程为:切除组织经甲醛溶液固定及石蜡包埋后,通过垂直切缘的放射性取材方法,对肿瘤细胞及边缘位置进行详细观察和评估,从而确保切缘准确性[8] ｡2022 年英国的一项Meta 分析研究了BCS 后切缘宽度与疾病复发及患者生存率的关联,纳入了112 140 例患者,其中切缘阳性(肿瘤累及墨缘) 的患者占9.4%,切缘接近(肿瘤距墨缘2 mm 内)的患者占17.8%[9] ｡结果显示,切缘阳性患者的远处复发风险和局部复发风险均显著高于切缘接近和切缘阴性的患者｡这表明,切缘宽度不足可能导致更高的局部复发率､远处复发率以及乳腺癌相关病死率｡基于上述研究,对于侵袭性乳腺癌或导管原位癌,建议在BCS 中应确保切缘距离肿瘤至少1 mm 的无肿瘤清晰边缘,以改善患者预后｡
胚系BRCA 基因突变患者保留乳房
BRCA 包括BRCA1 和BRCA2,是遗传性乳腺癌的主要相关基因[10] ｡BRCA 突变分为胚系BRCA突变(germline BRCA mutation, gBRCAm) 和体细胞BRCA 突变( somatic BRCA mutation, sBRCAm),其中gBRCAm 为可遗传的突变形式,大多数临床研究中提及的BRCA 突变通常指gBRCAm｡研究表明,携带gBRCAm 的人群乳腺癌发病风险高于普通人群[11-12] ｡
目前尚未证实gBRCAm 与患者预后或放射治疗敏感性之间存在明确关联,因此gBRCAm 患者是否适合BCS,需要综合评估术后LRR 及对侧乳房第二原发癌的发生风险[13-15] ｡gBRCAm 是第二原发性乳腺癌的重要危险因素｡研究显示,携带BRCA 突变的乳腺癌患者在确诊20 年后对侧乳腺癌的累计风险可达40%,是未携带者的3.5 倍[21-22] ｡然而,关于对侧预防性乳腺切除术是否能够显著改善患者OS 率尚存在争议｡Li 等[18] 研究发现对侧预防性乳房切除术能显著降低BRCA1/2 突变患者对侧乳腺癌的发生率｡而另外两项研究则认为,对侧预防性乳房切除术并不能改善BRCA 突变患者的OS率[19-20] ｡因此,BRCA 突变并不是进行BCS 的绝对禁忌证,在客观条件允许的情况下,如果患者愿意接受同侧乳腺较高的第二原发肿瘤风险,并愿意密切随访,也可选择保留乳房治疗｡对于年轻､肿瘤负荷小且有望实现长期治愈的患者,考虑到其累积的较高对侧乳腺癌风险,可根据患者意愿进行患侧全乳切除术,同时联合对侧预防性乳腺切除术及乳腺重建手术｡
新辅助治疗( neoadjuvant therapy, NAT) 后BCS
NAT 指在无远处转移的乳腺癌患者中,首先进行全身治疗(如化疗､靶向治疗､内分泌治疗等),然后进行手术治疗或手术联合放射治疗,以减小手术前的肿瘤负荷､提高手术可行性及改善患者预后的一种治疗策略[11] ｡NAT 后BCS 的适用人群主要包括两类:一类是NAT 前即可达到保留乳房标准且经NAT 有效的患者,另一类则是初诊时不适合保留乳房或仅勉强达到保留乳房条件,但通过NAT 实现肿瘤缩小后能够进行BCS 的患者[21] ｡患者最终是否能够实施NAT 后的BCS,需要由临床医生根据综合评估结果进行决策｡
2018 年的一项Meta 分析表明,新辅助化疗组的BCS 比例显著高于接受相同化疗方案的术后辅助化疗组,但其LRR 也更高[22] ｡因此,为了降低NAT 降期保留乳房患者的局部复发风险,笔者建议对NAT 前后的病灶范围进行全面评估,并在手术中完整切除影像学上异常的病灶(如乳房X 线检查显示的钙化灶､磁共振检查的强化灶),同时切除一定范围的正常乳腺组织以确保切缘阴性｡若切除标本中存在多病灶残留,即使切缘阴性,也建议再次扩大切除[22-24] ｡尽管NAT 为乳腺癌患者提供了保留乳房的机会,但也伴随一系列挑战,因此,需要医疗团队在多学科合作的基础上,寻找降低复发风险的有效路径｡
NAT 后豁免手术的可行性
近年来,NAT 后当患者达到pCR 是否可以豁免手术治疗成为研究热点｡然而,pCR 的确认通常需要通过手术来实现｡2022 年,美国安德森癌症中心的一项前瞻性､多中心､单臂2 期临床试验结果显示, 对50 例HER-2 阳性及三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer, TNBC)患者接受NAT 后进行影像引导下的真空辅助乳腺活组织检查,31 例患者的多点穿刺活组织检查均未发现浸润性癌和原位癌成分[25] ｡研究者推测,在达到pCR 的患者中,仅接受放射治疗可能是一种豁免开放性乳腺手术的可行方案,在中位随访26.4 个月后,未观察到同侧乳腺肿瘤复发或治疗相关的并发症｡这一结果提示,对于高度选择的乳腺癌患者(T1-2N0-1的TNBC 或HER-2阳性乳腺癌),经NAT 后,影像学引导下的乳腺微创活组织检查可能为豁免手术提供判断依据｡NAT后豁免乳房手术的主要难点在于NAT 后对乳房原发病灶范围的精确评估及术后随访时异常影像的处理等｡NAT 后豁免手术的方案目前尚未完全应用于临床,未来仍需更多试验进行验证｡
SLNB 的豁免
前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN) 是原发肿瘤经淋巴管引流后首先到达的淋巴结,常见于腋窝和内乳淋巴结等区域[26] ｡在传统手术治疗中,腋窝淋巴结清扫( axillary lymph node dissection,ALND)常被用来阻止肿瘤通过淋巴结扩散至其他部位｡1994 年,Giuliano[27] 首次使用异硫蓝对SLN进行定位和染色,开启了全球SLNB 应用的时代｡通过SLNB,外科医师可根据SLN 的状态决定是否进行ALND,从而显著减少手术并发症的发生[8] ｡目前临床评估方法( 体检联合影像检测) 难以准确筛选出腋窝淋巴结阴性的患者豁免SLNB｡笔者团队开展的SOAPET 前瞻性研究第一阶段数据证实,18F-氟代脱氧葡萄糖专用淋巴结正电子发射断层扫描(LymphPET) 对腋窝阴性预测值高达91%;在正在开展的第二阶段研究中,结合临床体检､术前影像学检查以及LymphPET 的结果,筛选出临床腋窝阴性的患者,以进一步探讨豁免SLNB 的可行性[28] ｡SOUND 临床研究纳入了1 463 例70 岁以下､肿瘤直径≤2 cm 且术前腋窝淋巴结超声检查阴性的女性,采用非劣效设计,结果表明,SLNB 组和无腋窝手术组的5 年远期DFS､LRR 和远处转移率均无显著差异[29] ｡其中,SLNB 组的假阴性率达14%,提示相应比例的患者经过全身性治疗及放射疗,将LRR 控制在2%以下,达到了临床可接受的水平｡值得注意的是,由于SOUND 研究中37.1%的患者年龄超过65 岁,92.9%的患者为ER 阳性,研究结论在这些特定人群中的认可度逐渐提高｡
SLN 低负荷转移的处理
对于低负荷SLN 转移患者的局部处理策略,目前已有较为明确的证据支持｡前期的Z0011､AMAROS 研究10 年随访结果以及IBCSG23-01 等临床试验为其奠定了重要基础｡Z0011 试验中SLND组和ALND 组的10 年OS 率分别为86.3%和83.6%,10 年DFS 率分别为80.2%和78.2%,试验结果提示在cT1-2N0<5973><0e､1~2 枚SLN 阳性的保留乳房患者中,仅接受SLND 的患者10 年OS 率不低于接受ALND 的患者,说明部分符合该试验标准的低负荷SLN 转移患者可以避免ALND[30] ｡AMAROS 研究将1 425 例cT1-2N0､SLN 阳性的早期乳腺癌患者随机分配至ALND 组和腋窝放射治疗组,10 年腋窝复发率分别为0.93%和1.82%,OS､DFS 和局部区域控制率没有显著差异,但腋窝放射治疗组的安全性较好,淋巴水肿率较低,能较好地替代ALND[31] ｡IBCSG23-01 研究将934 例cT1~2N0M0､SLN≥1 枚微转移(≤2 mm)患者分为接受ALND 处理组和未接受ALND 处理组,DFS 分别为74.9%和76.8%,结果提示腋窝SLN微转移时,豁免ALND 可行,与Z0011 试验10 年随访分析结果一致[32] ｡SENOMAC 试验进一步提示,对于存在1 或2 枚SLN 宏转移的患者接受SLNB 后的5 年DFS 不低于ALND 术后患者｡这些研究为SLN低负荷转移的乳腺癌患者豁免SLNB 提供了强有力的证据支持[33] ｡尽管低负荷SLN 转移患者豁免ALND 的安全性和可行性已经得到证实,但在中国的临床实践中,对于此类患者豁免ALND 的接受程度仍然较低｡基于以上文献的分析,每例患者获取的中位SLN 数量为2 枚,其非前哨淋巴结阳性概率约为30%｡相比之下,在中国,中位SLN 获取数量为4 枚,相应的非前哨淋巴结阳性概率应更低[34] ｡对于SLN 低负荷转移患者,豁免ALND 是一种可靠的临床策略｡
NAT 后腋窝降阶梯治疗
如何针对NAT 后腋窝降期患者进行高效筛选,并采用准确恰当的外科技术获取SLN,从而在确认腋窝淋巴结转阴后豁免ALND,已成为近年来研究的热点问题[34-35] ｡根据ACOSOG Z1071 研究和SENTINA 研究结果, NAT 后SLN 假阴性率较高[36-37] ｡因此,当前指南建议对cN1 乳腺癌患者在NAT 前标记转移淋巴结,治疗后通过完整的体检和影像学评估确认腋窝淋巴结降阶至cN0,随后采取蓝染和核素双示踪方法获取≥3 枚SLN,并在所有SLN 均转阴后豁免ALND｡通过该策略, 可以将SLN 的假阴性率控制在10%以下;相反,若SLN 阳性,则不推荐豁免ALND[36-37] ｡2022 年的一项研究表明, NAT 后靶向腋窝清除技术( targeted axillarydissection, TAD)结合SLN 和夹闭淋巴结(clipped lymph node, CLN) 的联合活组织检查, 通过超声和I125放射性粒子定位, 可将假阴性率降至极低水平(2%) [39] ｡2023 年,复旦大学附属肿瘤医院首先评估了非放射性TAD 作为一种微创方法的可行性和安全性,用于活组织检查证实腋窝淋巴结受累的初诊cN1亚洲乳腺癌患者[40] ｡随着影像学评估准确性的提升以及多种预测模型的建立,如果能预测并筛选出NAT 后腋窝pCR 的患者,并豁免SLNB 的外科操作,这将为患者带来极大的获益, 并成为未来探索的新方向[40-41] ｡
初诊Ⅳ期乳腺癌的局部治疗
初诊Ⅳ期乳腺癌意味着肿瘤已经发生了远处转移,对其实施局部治疗通常不能显著改善患者OS率[43-44] ｡目前,ASCO 指南建议,若局部治疗能够缓解症状､提高生活质量,可在特定情况下考虑局部治疗[45] ｡临床实践中,针对初诊Ⅳ期乳腺癌患者的姑息性手术,可分为减积手术和减症手术;其中,减积手术通过切除大部分原发病灶,增加残留肿瘤对系统性治疗的顺应性,从而改善患者预后[46] ｡目前大多研究认为,在系统性治疗有效的情况下,可以通过姑息性手术切除Ⅳ期乳腺癌患者的局部病灶,减少肿瘤负荷,从而改善患者局部症状和全身预后｡然而,目前对于不同乳腺癌亚型患者局部治疗干预的时机还不明确,仍需进一步研究[47] ｡
乳腺癌微创手术
传统的乳腺癌外科手术切口较大,美容效果不佳,影响患者生活质量,腔镜手术和达芬奇手术的兴起为乳腺癌微创手术提供了可能｡1995 年日本开展的第一例腔镜全乳房切除术拉开了腔镜下治疗乳腺癌的帷幕[48] ｡目前已有大量的文献支持腔镜手术和达芬奇手术作为一种安全有效的治疗策略用于临床实践[48-49] ｡2022 年的一项回顾性队列研究纳入了2 412 例诊断为0 ~ Ⅲ期的乳腺癌患者,其中603 例接受微创乳腺手术,1 809 例接受常规乳腺手术｡研究显示,微创手术组与常规手术组的10 年无局部复发生存率分别为93.3%和96.3%,无远处转移生存率分别为81.0%和82.0%,长期预后差异无统计学意义[49] ｡尽管达芬奇手术在乳腺癌中的应用仍面临挑战,如提高手术精度和转变外科医生手术习惯等,但其潜在优势不可忽视｡随着技术的不断进步和成本的逐步降低,腔镜手术和达芬奇手术在乳腺癌治疗中的应用值得期待｡
结语
根据近期研究进展,笔者对乳腺癌外科治疗的十大问题进行了总结和探讨,涵盖了SLN､乳房整形重建､保留乳房切缘､NAT 后的降期手术､Ⅳ期乳腺癌进展和乳腺癌微创手术等方面｡当前, “ less is more”的降阶梯治疗理念逐渐普及,在多学科综合治疗模式的保障下,外科医师不断探索如何减少手术创伤,在确保疗效的同时提高患者的生活质量｡然而,临床实践的过程中仍然有许多问题缺乏高质量循证医学证据的支撑｡基于精准医学理念,我们需要持续收集和分析临床数据,开展多维度随机对照研究,推动多学科团队合作模式的发展,最终实现乳腺癌精准诊疗｡
略
苏公网安备32059002004080号
