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竺晓凡教授：精准领航未来，基于NCCN指南更新，贝林妥欧单抗重塑儿童B-ALL治疗新格局

03月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童白血病中最为常见的类型，其中B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）最为常见，约占80%。随着诊疗技术的发展，根据不同风险分层（如标危、高危）为ALL患儿个体化治疗提供依据，进一步提高生存率并降低复发风险，已成为当前儿童白血病治疗领域面临的关键挑战。贝林妥欧单抗，作为一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），已获批用于治疗复发/难治性（R/R）B-ALL成人和儿童患者，并且在多项研究中显示可提高缓解率及延长生存。近期，The New England Journal of Medicine杂志发表了Ⅲ期AALL1731研究结果^[1]，研究显示在新诊断标危B-ALL儿童患者中，贝林妥欧单抗联合标准化疗相较于单独化疗可带来显著生存获益，且这一生存获益在不同风险分层、性别、种族、CNS状态以及MRD状态的患者中均表现显著。同时，AALL1731研究被列为重要循证医学证据写进最新发布的《NCCN儿童ALL诊疗指南（2025.V3）》。随着多项研究结果的发表，贝林妥欧单抗在儿童B-ALL治疗中的地位不断巩固，正不断重塑儿童B-ALL治疗的新格局。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容和最新版NCCN指南的更新内容进行梳理，分析其临床指导意义，并特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授对该研究结果进行点评，详情如下。

AALL1731研究更新：贝林妥欧单抗联合标准化疗可为儿童B-ALL患者带来显著生存获益

AALL1731是一项旨在评估贝林妥欧单抗联合标准化疗与单独化疗在新诊断标危B-ALL儿童患者中疗效和耐受性的Ⅲ期临床试验。该研究纳入新诊断标危1~10岁儿童B-ALL，均接受三药诱导，随后标危患者根据复发风险分为低复发风险（SR-low）、平均复发风险（SR-Avg）和高复发风险（SR-High）；SR-Avg和SR-High患者中，MRD阳性患者1:1随机接受化疗或化疗联合两个不连续周期的贝林妥欧单抗（28天/周期）。主要研究终点为无病生存期（DFS）。

共纳入1440例接受随机化治疗的患者，其中835例为平均复发风险（贝林妥欧单抗+化疗和单独化疗组分别有417和418例）、695例为高复发风险（贝林妥欧单抗+化疗和单独化疗组分别有301和304例）。

整个队列中位随访2.5年，贝林妥欧单抗+化疗组3年DFS率（±SE）为96.0±1.2%，单独化疗组为87.9±2.1%（P<0.001），表明在标准化疗基础上加用贝林妥欧单抗显著改善了DFS，超过了预先规定的停止标准（P<0.0044），因此数据和安全性监查委员会建议提前终止随机化。两组随机化后估计的3年总生存（OS）率分别为98.4±0.9%和97.1±1.1%，3年累积复发率分别为3.3±0.8%和11.8±1.6%（图1）。

在SR-Avg患者中，贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的3年DFS率分别为97.5±1.3%和90.2±2.3%，3年OS率分别为100.0%和98.4±1.0%，3年CIR分别为2.5±0.9%和9.8±2.0%。

在SR-High患者中，贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的3年DFS率分别为94.1±2.5%和84.8±3.8%，3年OS率分别为96.1±2.0%和95.3±2.2%，3年CIR分别为4.3±1.4%和14.4±2.7%。

图1. 贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的DFS（A）、OS（B）、CIR（C）分析

此外，在对年龄、性别、白细胞计数、细胞遗传学风险类别（有利、中性与不利）、中枢神经系统状态、诱导治疗第8天评估的MRD、诱导治疗结束时流式细胞术评估的MRD以及种族/民族进行调整后，贝林妥欧单抗+化疗组的DFS率显著提高[调整后的限制平均生存时间（RMST）差异]（图2）。

无论患者的种族如何，贝林妥欧单抗均能带来显著的治疗获益。且这种获益在所有细胞遗传学风险组、所有中枢神经系统状态类别，以及诱导治疗结束时任何微小残留病（MRD）水平的患者中均表现明显。在伴有唐氏综合征的SR-Avg的患者中，16例接受贝林妥欧单抗联合化疗的患者均未发生主要终点事件，而16例接受单纯化疗的患者中有2例发生了主要终点事件。

图2. 通过限制性平均生存时间估计值评估的各亚组DFS率

在安全性方面，贝林妥欧单抗耐受性良好，无患者在贝林妥欧单抗治疗期间死亡，细胞因子释放综合征（CRS）、癫痫、≥3级败血症在贝林妥欧单抗治疗周期较为罕见，0.3%患儿在首个周期发生≥3级CRS，0.8%在首个周期发生≥3级癫痫，0.2%在首个周期发生脑病。

总体而言，这项研究表明对于复发风险为中等或较高的新诊断标危儿童B-ALL患者，在标准化疗的基础上引入贝林妥欧单抗，可带来显著的疗效和安全性获益，同时不同风险分层、性别、种族、CNS状态以及MRD状态的患者均能从贝林妥欧单抗治疗中获得显著临床获益。

他山之石：新版NCCN指南更新要点总结，贝林妥欧单抗获推荐用于不同状态B-ALL巩固治疗，高危患者尤为推荐^[2]

2025.V3版NCCN指南更新要点一：新增推荐风险分层+贝林妥欧单抗用于标危和高危BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL MRD-的巩固治疗

2025.V3版NCCN指南建议，对于BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL，诱导治疗后MRD-者推荐风险分层+贝林妥欧单抗。该更新主要基于AALL1731和ECOG1910成人临床研究的结果。

2025.V3版NCCN指南更新要点二：新增推荐强化巩固化疗+贝林妥欧单抗用于BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL MRD+的巩固治疗

2025.V3版NCCN指南建议，对于BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL，诱导治疗后MRD+者推荐的巩固治疗为临床试验临床试验（首选）和强化巩固化疗+贝林妥欧单抗，疗效评估后MRD-者继续化疗+贝林妥欧单抗巩固治疗，MRD+者推荐临床试验（首选）、化疗、贝林妥欧单抗或Tisgenlecleucel。

2025.V3版NCCN指南更新要点三：BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL MRD+的维持治疗由“造血干细胞移植”更新为“维持化疗；可考虑造血干细胞移植”

2025.V3版NCCN指南建议，对于BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL，诱导治疗后MRD+者推荐的维持治疗为维持化疗，同时可考虑造血干细胞移植（HCT），并增加脚注hh：MRD+者应更积极考虑HCT。

2025.V3版NCCN指南更新要点四：新增推荐化疗+贝林妥欧单抗+TKI用于BCR::ABL1阳性标危患儿的巩固治疗和高危患儿的巩固治疗选择之一

2025.V3版NCCN指南建议，对于BCR::ABL1阳性B-ALL患儿，诱导治疗为临床试验+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（首选）或化疗+TKI，疗效评估后低危者（低MRD）推荐化疗+贝林妥欧单抗+TKI进行巩固治疗，疗效评估后高危者（未达CR或巩固治疗结束时MRD+）推荐临床试验（首选）或化疗+贝林妥欧单抗+TKI或贝林妥欧单抗+TKI或Tisgenlecleucel进行巩固治疗。并增加脚注ii：对于BCR::ABL1阳性高危B-ALL患儿，在化疗不可行或不建议的情况下，例如担心多药化疗毒性或正等待HCT供体时，可采用贝林妥欧单抗+TKI进行巩固治疗。

BCR::ABL1阳性B-ALL高危患儿的维持治疗由HCT改为考虑HCT。

2025.V3版NCCN指南更新要点五：婴儿ALL诱导和巩固治疗更新

2025.V3版NCCN指南建议，对于婴儿ALL，KMT2A(11q23)重排阳性者诱导治疗为临床试验（首选）或国际婴儿白血病协作组（Interfant）诱导方案，删除Interfant诱导方案±贝林妥欧单抗；巩固治疗由Interfant强化化疗巩固更新为Interfant强化化疗巩固+贝林妥欧单抗。重排阴性者（标危）巩固治疗更新为“见儿童B-ALL巩固治疗或Interfant巩固方案+贝林妥欧单抗”。

2025.V3版NCCN指南更新要点六：控制感染和毒性管理

控制感染方面，2025.V3版NCCN指南新增条目：建议在治疗期间及直至B细胞恢复后，监测低丙种球蛋白血症并补充静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。治疗完成后，推荐检测疫苗效价、补种疫苗（如需）及重新接种疫苗。对于无法进行疫苗效价检测的机构，可考虑在不检测效价的情况下直接重新接种疫苗。并删除条目：在化疗期间，需考虑监测IgG水平，若IgG水平低于400 mg/dL，应考虑对高危人群（婴儿和21三体综合征患者，参见针对弱势群体的特殊注意事项 [PEDALL-E]）、疑似免疫缺陷的患者、有反复机会性感染病史的患者以及接受免疫治疗可能导致长期B细胞减少的患者，包括tisagenlecleucel治疗的患者进行替代治疗。

此外，本次指南对奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗、 Tisagenlecleucel的毒性管理作了部分修订，考虑可能出现严重的中性粒细胞减少、T细胞耗竭和B细胞再生障碍，应考虑使用生长因子和预防性抗菌治疗。建议在治疗期间及直至B细胞恢复后，监测低丙种球蛋白血症并补充IVIG。治疗完成后，推荐检测疫苗效价、补种疫苗（如需）及重新接种疫苗。对于无法进行疫苗效价检测的机构，可考虑在不检测效价的情况下直接重新接种疫苗。删除根据NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南给予IVIG。

专家点评

竺晓凡

主任医师、博士生导师、政府特殊津贴专家

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主委
中华医学会罕见病分会委员
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委
获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、金蜗牛罕见病医学贡献奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖、天津市有突出贡献专家等称号，承担国家级及省部级课题多项，发表论文百余篇。主编《小儿血液学》、《血液科医师效率手册》、《儿童血液病疑难病例解析》，参编《罕见医学》等多部专著

竺晓凡教授：精准分层治疗是当前儿童B-ALL治疗的重要发展方向，其核心在于根据患者的肿瘤细胞的生物学特征和疾病状态，制定最适合的治疗方案。AALL1731研究结果表明，贝林妥欧单抗联合化疗在不同复发风险、不同MRD状态的患者中均显示出显著的生存获益，这不仅为精准医疗提供了有力支持，也进一步验证了精准分层治疗在儿童B-ALL中的临床价值。

结合中国儿童B-ALL的治疗现状，精准分层治疗有望带来更大的突破。目前，我国儿童B-ALL的治疗已取得显著进展，但仍有部分高风险患者面临复发和治疗失败的挑战。精准分层治疗的引入，有望进一步提高患儿的生存率，降低复发风险，为更多患儿带来治愈的希望。

本次NCCN指南更新，可以看到AALL1731研究的结果已被最新版NCCN指南作为较高级别循证医学证据采纳，并推荐贝林妥欧单抗用于不同状态下儿童B-ALL的一线巩固治疗，包括BCR::ABL1阴性或BCR::ABL1样B-ALL MRD-（联合危险分层治疗）和MRD+的巩固治疗（联合强化化疗），包括标危和高危患者；以及BCR::ABL1阳性患者，包括标危和高危患者；甚至推荐用于婴儿ALL的巩固治疗。可以看到，贝林妥欧单抗在儿童B-ALL治疗中的地位不断巩固，正在改写儿童B-ALL的治疗格局。并且我们看到，随着贝林妥欧单抗一线治疗的应用，造血干细胞移植的地位正在受到挑战，高危患儿由原来的必须移植改为考虑移植，表明贝林妥欧单抗一线巩固治疗的显著临床和社会价值。

在此背景下，中国抗癌协会儿童肿瘤协作组（CCCG）也在不断努力，通过多中心临床研究，不断探索适合中国儿童B-ALL患者的治疗策略。例如，CCCG-ALL-2015方案，作为中国第一个注册的多中心儿童白血病随机对照临床试验，有着严格的质量控制，其研究数据显示低危组5年OS和EFS率分别为96.3%和87.6%、中危组分别为85.7%和72.8%、高危组分别为60.6%和41.8%^[3]。在CCCG-ALL-2020方案中，协作组进一步优化了诊断和治疗策略，加入了转录组测序等先进技术，使诊断更加精准，并通过随机对照研究探索减少化疗强度的可能性，能在进一步提高疗效的前提下降低治疗并发症。新CCCG-ALL-2025方案则将更加注重免疫治疗的整合，努力降低治疗过程中的毒性，缩短治疗周期，并进一步提升疗效。

未来，CCCG协作组将继续推动精准分层治疗的深入发展，进一步细化分层标准，探索更多生物标志物，实现更精准的个体化治疗。随着研究的深入，我们有望通过扩大样本量、开展多中心研究，进一步验证贝林妥欧单抗的长期疗效和安全性，为中国儿童B-ALL治疗带来更大的突破。此外，CCCG协作组还将积极探索免疫治疗、靶向治疗等新型治疗手段与传统化疗的结合，以期在提高疗效的同时，进一步降低治疗相关的不良反应。我们期待在各方的共同努力下，能够进一步优化治疗方案，提高患儿的生存率和生活质量，为中国儿童B-ALL的治疗带来新的曙光。

参考文献

[1] Gupta S, Rau R E, Kairalla J A, et al. Blinatumomab in Standard-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children[J]. New England Journal of Medicine, 2024.
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Version 3.2025. March 17, 2025. Available at: https://www.nccn.org.Brown PA , Ji L , Xu X ,et
[3] 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会急性淋巴细胞白血病2015多中心研究协作组. CCCG-ALL-2015方案多中心临床报告 [J] . 中华儿科杂志, 2022, 60(10) : 1002-1010. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220719-00895.

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