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【肺长TALK】梁媛教授：ALK阳性NSCLC诊疗全面突破，靶向治疗与创新药物开启新局

03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗领域取得了显著进展，靶向治疗的不断突破为患者带来了新的希望。2024年，多项重要研究和临床试验成果的公布，进一步推动了这一领域的快速发展。【肿瘤资讯】特别邀请辽宁省肿瘤医院梁媛教授围绕ALK阳性NSCLC 2024年的关键研究进展、未来探索方向以及新型药物的应用前景三个方面展开讨论，以展望ALK阳性NSCLC治疗的未来。

梁媛

医学博士、博士后硕士生导师

辽宁省肿瘤医院胸内科一病区主任主任医师
辽宁省“兴辽英才计划”青年医学名家
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专委会委员
中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组秘书
中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专委会委员
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心评审专家
辽宁省细胞生物学学会肿瘤免疫学和免疫治疗专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会常委
辽宁省细胞生物学会肿瘤智能医疗专委会常务理事
辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员
辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
辽宁省药学会委员
辽宁省肺癌规范化诊疗质控专委会委员
辽宁省沈阳市医师协会肿瘤科医师分会委员
CTONG YOUNG 成员
日本国立癌症研究中心访问学者
主持国家级、省市级等各项研究课题十项

持续探索，ALK阳性NSCLC治疗再迎新高

梁媛教授：2024年，ASCO大会中CROWN研究公布的5年生存随访更新值得关注^[1]。本次更新数据显示，经过中位60.2个月的随访，洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的中位PFS仍未达到，5年PFS率达到了60%，并能长期有效阻遏新发脑转移。基线无脑转移患者中，5年PFS率达63%，5年无颅内进展率96%，114例基线无脑转移患者中仅4例发生脑转移，5年脑转移累积发生率仅5%，为晚期NSCLC靶向治疗树立了新标杆。

后续，CROWN研究还陆续公布了包括PFS2、安全性、亚洲亚组在内的多项结果，其中，亚洲亚组和中国亚组的5年随访结果发表于JTO^[2]。120例ALK阳性NSCLC亚洲患者数据与全球人群一致，更新结果显示，洛拉替尼一线治疗的中位PFS同样未到达，HR=0.22，5年PFS率达到了63%；仅有1例患者发生颅内进展，HR低至0.01，5年无颅内进展率达到98%。洛拉替尼组基线无脑转移患者5年PFS率64%，随访5年未观察到颅内进展事件。基线脑转移患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）达到69%，而且均为完全缓解。安全性方面则没有发现新的安全性信号，与全球人群保持一致，常见3/4级不良反应主要为高甘油三酯血症、高胆固醇血症、体重增加等，因洛拉替尼相关AE导致的永久停药率仅为5%，而且由于亚洲患者中洛拉替尼的药代动力学表现和全球人群无明显差异，因此无需调整初始剂量。首次披露的20例中国患者亚组数据显示，洛拉替尼组（n=10）中位PFS同样仍未到达，HR=0.19，5年PFS率达到70%。亚洲亚组和中国亚组的患者数据提示了洛拉替尼对于亚洲/中国患者具有一致的疗效和安全性表现，支持将洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC亚洲/中国患者的一线治疗选择。

此外，2024年ESMO大会中，新一代ALK-TKI NVL-655 在ALK阳性实体瘤中的1/2期ALKOVE-1研究公布了最新数据。这项研究纳入了既往接受过三线治疗的患者，接受过阿来替尼和洛拉替尼治疗的患者比例分别达到96%和84%。在RP2D组可评估疗效的39例患者中，ORR达到了38%，其中洛拉替尼耐药的31例患者的ORR达到了35%。未来该研究的进展值得关注。

随着ALK-TKI在晚期NSCLC治疗中取得重要进展，其应用前移的探索也在不断推进。除了基于ALINA研究已获批适应症外，阿来替尼新辅助治疗的ALNEO研究在2024年WCLC大会公布，同时还有洛拉替尼治疗III期患者的LORIN研究。其中，LORIN研究是一项II期、前瞻性、单臂临床研究，旨在评估洛拉替尼在局晚期ALK阳性NSCLC患者围手术期（含术前诱导和术后巩固）中的治疗潜力^[3]。研究中，患者在接受3个周期的洛拉替尼诱导治疗后，经由多学科团队评估局部干预措施（放疗或手术），局部干预后再度评估是否接受洛拉替尼巩固治疗，治疗中多个关键节点都会评估患者的ctDNA改变。WCLC大会公布的中期分析结果显示，洛拉替尼诱导治疗后，76.9%的患者取得影像学缓解，MPR率为76.9%，pCR率为23.1%，11例患者成功接受了手术切除，而且其中9例无需巩固治疗，随访期间仅1例患者复发。此外，7例初始不可切除的患者中5例成功转化了手术。该研究显示了洛拉替尼在局晚期患者中的诱导治疗的重要潜力。

不断突破，ALK阳性NSCLC未来探索值得期待

梁媛教授：

筛选难以获益的ALK阳性晚期NSCLC患者以制定有效方案

随着CROWN研究5年随访数据的更新，洛拉替尼已帮助很多ALK阳性晚期NSCLC患者实现了慢病化管理。2024年ISPOR-EU大会中的一项研究预测，洛拉替尼的最终中位PFS或可达到8~10年，在一些生存预测模型中，中位OS可达到10年以上。然而，无论是临床研究还是真实世界中，仍有部分患者在接受洛拉替尼治疗后，早期便发生进展，这部分患者的进展原因值得探索。对于不易从洛拉替尼中获益的患者，通过联合治疗或其他手段或许可提高获益，以帮助更多患者取得长期生存。

ALK-TKI在新辅助治疗中的应用值得探索

尽管EGFR-TKI在新辅助治疗中的探索并不顺利，但考虑到ALK-TKI更高的有效率和肿瘤缓解能力，或有望开辟新辅助靶向治疗的新篇章。此前，II期伞式研究NAUTIKA1（NCT04302025）在多个靶点中评估了多种新辅助治疗方案在可切除NSCLC中的疗效和安全性。2023年WCLC大会公布的ALK+患者队列中，可评估病理缓解的9例患者中6例达到MPR、3例达到pCR，取得了非常不错的新辅助治疗效果。而在2024年WCLC大会公布的ALNEO研究中，针对ALK阳性潜在可切除的局晚期III期NSCLC患者，第一阶段的18例患者中，MPR率达到39%，pCR率达到17%，同样体现了ALK-TKI新辅助靶向治疗的可行性^[4]。结合前文提及的LORIN研究，ALK-TKI在新辅助靶向治疗中的探索和应用非常值得期待。

创新前行，新型抗肿瘤药物为肺癌治疗注入新活力

梁媛教授：抗体偶联药物（ADC）、双抗等新型药物的探索为肺癌的治疗带来新的希望，也给予了临床医生更多的信心。例如，HER2突变NSCLC，此前无论是单克隆抗体还是TKI的探索均未能改变临床实践，而随着DESTINY-Lung系列研究的成功，2024年10月，抗HER2 ADC德曲妥珠单抗成为了国内首个靶向HER2的NSCLC精准治疗药物，填补了临床空白。而对于成熟靶点，新型药物的发展也带来了新希望，例如，针对EGFR靶点，尽管EGFR-TKI已多代药物同堂，但在三代EGFR-TKI耐药后，患者可选治疗方案仍然有限。新型药物的发展，为EGFR突变NSCLC患者带来了后线治疗新希望。2024年ESMO ASIA大会公布的TROPION-Lung05和TROPION-Lung01研究汇总分析中，对既往经治的EGFR突变NSCLC患者，TROP2 ADC Dato-DXd治疗的确认客观缓解率达到了42.7%，基于这两项研究数据，Dato-DXd用于治疗既往经治的EGFR突变NSCLC成年患者的适应症申请目前已经获得了FDA的优先审查。

除了以上药物，国内的双抗药物探索亦蓬勃发展。2024年ASCO大会中，随机、双盲、多中心、III期临床研究HARMONi-A报告了靶向PD-1和VEGF双特异性抗体依沃西单抗治疗既往经治的EGFR突变NSCLC患者的数据。研究中对比标准含铂化疗，依沃西单抗联合化疗显著延长了患者PFS（7.1个月 vs. 4.8个月，HR=0.46，95%CI: 0.34-0.62，P<0.001），客观缓解率达到50.6%（vs. 35.4%）^[5]。基于这项研究结果，依沃西单抗已经成功获得NMPA批准上市。依沃西单抗的另一项III期临床研究HARMONi-2则有望改变NSCLC免疫治疗的格局，这项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心、关键3期临床研究，对比了在PD-L1阳性人群中依沃西单抗与标准一线免疫单药治疗的疗效。WCLC上报告了依沃西单抗取得了PFS优势。

目前，还有多项双抗或其他新药与免疫的头对头研究正在开展中，例如HARMONi-3研究，或许在不久的未来，临床格局将发生巨大变化。

参考文献

1.Benjamin J. Soloman, 2024 ASCO, LBA8503.
2.Wu Y-L, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. Journal of Thoracic Oncology (2025), DOI: 10.1016/j.jtho.2025.02.021.
3.Zhao WZ, et, al. 2024 WCLC, WS02.12
4.Leonetti, A. et al.2024 WCLC,MA01.03
5.Li Zhang, et, al. ASCO 2024, Oral 8508.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-IR

04月01日

史姝婷

平遥兴康医院 | 肿瘤外科

学习学习学习学习学习

04月01日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

受益匪浅，继续学习

04月01日

柳玉花

三门峡黄河医院 | 肿瘤内科

抗体偶联药物（ADC）、双抗等新型药物的探索为肺癌的治疗带来新的希望，也给予了临床医生更多的信心