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STTT丨沈琳&张小田教授团队研究成果：KN026+KN046一线治疗HER2阳性胃癌ORR 78.9%，mPFS 11个月

03月28日

整理：肿瘤资讯

2025年3月，一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授、张小田教授团队主导的研究在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF 40.8）上发表，该研究评估了HER2双特异性抗体KN026联合CTLA-4/PD-L1双特异性抗体KN046在晚期HER2阳性实体瘤患者中的疗效与安全性，此次公布了非乳腺癌队列的结果。这项Ib期和II期临床研究联合分析结果显示，该无化疗（Chemo-free）方案在多种实体瘤中表现突出：一线治疗HER2阳性胃癌客观缓解率（ORR）高达78.9%，中位缓解持续时间（mDoR）达13.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达11.0个月；在HER2阳性结直肠癌及其他实体瘤中，ORR为52.9%，DCR达91.2%，mPFS为5.6个月。尤为重要的是，该联合方案安全性良好。该研究有望开辟HER2阳性实体瘤治疗的新范式，为无法耐受化疗毒性或拒绝化疗的患者提供有效且安全的治疗选择。

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HER2已成为多种实体瘤的关键治疗靶点，尤其在胃肠道肿瘤（包括胃癌和结直肠癌）、胆道癌和非小细胞肺癌中。尽管曲妥珠单抗已成为HER2阳性肿瘤的标准一线治疗，但部分患者仍在治疗后6~10个月内出现疾病进展。当前的治疗策略，包括ADCs、VEGFR2靶向治疗和传统化疗，在改善生存结果方面仍存在局限性。此外，尽管化疗仍为当前治疗方案的基础组成部分，但相当比例的患者无法耐受化疗的副作用或拒绝化疗。因此，开发更有效的联合治疗策略，特别是无化疗治疗方案，显得尤为重要。

北京大学肿瘤医院沈琳教授团队此前的研究发现，HER2阳性胃癌具有独特免疫微环境，耗竭性T细胞显著减少，提示可能对免疫治疗更敏感。有研究证实PD-1阻断能协同增强曲妥珠单抗的疗效，KEYNOTE-811研究验证了靶向+化疗基础上联合免疫治疗可提高HER2阳性胃癌的ORR和PFS。此外，临床前和临床研究表明，CTLA-4阻断与PD-1/PD-L1抑制剂联合可产生互补效果。同时靶向HER2细胞外域（ECD2和ECD4）可带来更优的临床结果，ORR提升幅度可达8%~13%。

基于上述研究结果，北京大学肿瘤医院沈琳教授、张小田教授团队提出了一种新型治疗策略：同时靶向HER2（通过ECD2/4双重阻断）、PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，可能为HER2阳性实体瘤患者开创无化疗治疗的新思路。

HER2双特异性抗体联合PD-L1/CTLA-4双特异性抗体（KN026+KN046）

KN026是一种新型双特异性抗体，靶向两个不同的HER2表位（ECD2和ECD4）。该药物保持了强大的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），同时对HER2过表达的肿瘤细胞展现显著的抗增殖效果。临床研究显示，KN026在不同HER2表达水平的胃癌患者中实现了高ORR，包括既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者。

KN046是一种使用CHO细胞表达系生产的新型人IgG1 Fc融合双特异性抗体，通过同时靶向PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80-CD86相互作用实现双重免疫检查点阻断。临床前研究显示，KN046与传统单克隆抗体相比，对PD-L1具有更强的结合亲和力，同时能够清除肿瘤微环境中的肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs），从而增强抗肿瘤免疫效果。

研究团队连续进行了Ib期和II期临床研究，采用几乎相同的入组标准，评估KN026+KN046在晚期HER2阳性实体瘤中的抗肿瘤活性。为提高对治疗效果和安全性评估的统计精确度，对这两项研究进行了联合分析。

从2019年10月至2022年1月，研究共筛选了208例患者，最终纳入149例患者（Ib期47例；II期102例）。本次仅报告非乳腺癌队列（n=113例）的结果。

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图1 Ib期和II期研究入组患者

截至2023年5月20日，中位随访时间为18.7个月。共108例患者完成疗效评估，包括99例HER2阳性肿瘤患者。60例患者达到客观缓解（1例CR、59例PR），30例患者达到疾病稳定（SD）。总体ORR为55.6%，DCR为83.3%，临床获益率（CBR）为61.1%。

一线治疗HER2阳性胃癌：ORR 78.9%，mPFS 11.0个月

在Ib期和II期研究中共计38例HER2阳性胃癌患者接受了该联合方案一线治疗。30例患者达到客观缓解（1例CR、29例PR），ORR为78.9%，DCR为89.5%。mDoR为13.4个月，mPFS为11.0个月。mOS未达到（图2）。

27例HER2阳性胃癌患者接受了KN026+KN046二线及以上治疗。12例患者达到PR，11例患者达到SD，ORR为44.4%，DCR为85.2%。mDoR为10.8个月，mPFS为5.3个月（图2）。

在有效评估疗效的65例胃癌患者中，36例患者有基线PD-L1数据。23例PD-L1阳性胃癌患者中，16例达到PR，ORR为69.5%。mPFS为10.9个月，mOS未达到，mDoR为13.4个月。13例PD-L1阴性患者中，7例达到PR，ORR为53.8%。mPFS为5.3个月，mDoR为10.8个月。与PD-L1阴性胃癌患者相比，PD-L1阳性胃癌患者的mPFS和mOS相对更长（PFS P=0.283，OS P=0.028）（图2）。

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图2 HER2阳性胃癌患者的生存曲线（PFS、OS）

治疗其他HER2阳性实体瘤患者：ORR 52.9%，DCR 91.2%

此外，KN026+KN046也在其他HER2阳性实体瘤患者中进行了探索，包括结直肠癌（CRC）、肺癌、胆囊癌和其他实体瘤。18例患者达到PR，13例SD，ORR为52.9%，DCR为91.2%。mDoR为5.0个月，mPFS为5.6个月。

在CRC亚组（n=22例）中，KN026+KN046的ORR（45.5%）优于后线治疗数据（9.7%~45.3%），mPFS为5.6个月。在其他非CRC实体瘤亚组中，KN026+KN046的ORR也相对较高（66.7%），高于以往研究报道的数值。

安全性良好

所有接受至少1个周期KN026+KN046治疗的患者（n=113例）均纳入安全性评估。任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生在108例（95.6%）患者中，≥3级TRAEs出现在35例（31.0%）患者中。贫血、AST升高和ALT升高是常见的≥3级TRAEs。

有74例（65.5%）患者出现任意级别免疫相关不良事件（irAEs），14例（12.4%）出现≥3级irAEs。最常见的irAEs（≥15%）包括腹泻、甲状腺功能减退和皮疹。

该联合方案的不良事件谱及发生率与KN026或KN046单药治疗以及其他HER2 ECD2/4抗体或免疫治疗观察到的相似。贫血是最常见的血液学毒性，其他血液学毒性如血小板减少和中性粒细胞减少，较少观察到。虽然腹泻、皮疹和甲状腺功能紊乱是最常见的irAEs，但均可管控。

结语

KN026+KN046在晚期HER2阳性非乳腺癌患者中显示出可接受的安全性和有希望的疗效，特别是作为胃癌的一线治疗。该研究为HER2阳性实体瘤患者提供了一种潜在的新型无化疗治疗选择，特别适合无法耐受化疗的患者。未来需要进行III期研究进一步验证该方案在HER2阳性实体瘤患者中的疗效和安全性。

参考文献

Liu D, Gong J, Li J, et al. Efficacy and safety of KN026, a bispecific anti-HER2 antibody, in combination with KN046, an anti-CTLA-4/PD-L1 antibody, in patients with advanced HER2-positive nonbreast cancer: a combined analysis of a phase Ib and a phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 19;10(1):104.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie