套细胞淋巴瘤（MCL）是一种成熟B细胞淋巴瘤亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的6%~8%[1]。尽管MCL治疗已取得了一定进展，但该疾病仍难以治愈，总体预后较差。MCL高发于中老年群体，患者常因合并症多且体能状态差，难以耐受传统化疗，亟需兼具疗效与安全性的去化疗治疗方案，以改善生存结局[2]。
泽布替尼“强循证 长守护 全球优选”，为老年MCL患者开辟了无化疗治疗新路径。为帮助读者深入了解老年MCL无化疗治疗的最新进展及新一代BTKi在MCL中的应用，【肿瘤资讯】特别整理了老年MCL去化疗研究的相关成果，聚焦新一代BTKi的临床应用现况与未来发展方向，一起来看看吧。
循证引领，范式革新，BTKi构建老年MCL无化疗治疗新格局
近年来，以靶向药物为基础的无化疗方案逐渐成为淋巴瘤相关研究和临床实践的热点。BTKi的诞生为B细胞恶性肿瘤的治疗带来了革命性的改变，这类药物通过有效阻断BCR信号通路，不仅展现出显著的抗肿瘤活性，还为老年MCL患者提供了全新的治疗策略。由于其优异的耐受性，BTKi在无化疗治疗模式中的应用前景广泛，成为老年MCL治疗的重要研究方向。
在一项III期BOVen研究中，新一代BTKi泽布替尼联合CD20单抗和BCL-2i组成的无化疗方案，在老年MCL患者一线治疗中展现出优异的疗效。中位随访11个月时，该方案的最佳总缓解率（ORR）高达98%（42/43），其中完全缓解率（CR）为79%。此外，在第3和第13周期时，达到uMRD6（检测灵敏度为1×10-6）阴性率的患者分别为26%和87%。安全性分析显示，该方案的不良事件以低级别为主，整体耐受性良好[3]。
此外，一项II期多中心临床研究进一步验证了BTKi在老年MCL无化疗治疗中的潜力。研究显示，在接受泽布替尼联合CD20单抗诱导治疗的高风险MCL患者中，CR率达到88.9%，ORR为100%。中位随访6个月时，未观察到疾病进展。值得注意的是，研究中未发现心房颤动和出血等严重不良事件，也未出现因毒性导致的治疗中断[4]。
总体而言，众多循证证据表明以BTKi为基石的无化疗方案在老年MCL中的研究取得显著进展。这类方案在提升疗效、改善安全性方面展现了巨大的临床价值，为老年MCL患者带来了新的希望。随着研究的进一步深入，该治疗策略有望在临床实践中实现更广泛的应用。
聚焦前沿进展，ENRICH研究揭示BTKi无化疗治疗可显著延长老年MCL的生存期
在2024年年底的美国血液学会（ASH）年会上，老年MCL无化疗治疗成为研究者们关注的焦点。其中，一项随机对照II/III期研究（ENRICH研究）对BTKi联合CD20单抗（IR方案）与CD20单抗联合化疗（R-chemo方案）在初治MCL老年患者中的疗效进行了深入探讨[5]。
研究设计与方法
ENRICH研究入组了年龄≥60岁、经诊断为II-IV期且未经治疗的MCL患者。入组患者随机分配至IR方案或R-chemo方案治疗组。研究治疗方案包括6-8个周期的化疗或每日BTKi治疗，两者均联合6-8个周期的利妥昔单抗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。
研究主要结果
2015年12月~2021年6月，共有397例MCL老年患者参与研究，分别接受IR方案（n=199）和R-chemo方案（n=198；其中R-CHOP组n=53，苯达莫司汀联合利妥昔单抗[BR]组n=145）治疗。入组患者的中位年龄为74岁，94.5%的患者ECOG评分为0-1，56.5%为高风险MIPI评分患者。
中位随访47.9个月，IR组的PFS显著优于R-chemo组（65.3个月 vs 42.4个月，HR=0.69，p=0.003），并且疾病进展率较低（52.1% vs 63.6%）（图1）。
在总生存期（OS）方面，IR组的5年OS率为57.7%，而R-chemo组为54.5%（HR=0.87）。进一步亚组分析显示，在选择R-CHOP治疗的患者中，IR组的5年OS率显著高于R-CHOP组（59.4% vs 46.3%，HR=0.64）；而在选择BR的患者中，IR组与BR组的5年OS率相似（57.2% vs 58.1%，HR=1.00）。
安全性方面，IR组在治疗和维持阶段报告的3级以上非血液学不良事件发生率为61.1%，略高于R-CHOP组（51.9%）和BR组（51.7%）。血液学毒性方面，IR组的发生率（16.7%）低于R-CHOP组（50.0%）和BR组（33.6%）。IR组3级以上心房颤动发生率为6.6%，R-chemo组则为0.5%。此外，IR组和R-chemo组分别有19例和14例COVID-19相关死亡事件，调整后也并未改变主要研究结论。生活质量评估中，治疗中期IR组患者的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）高于R-chemo组（91 vs 85）[5]。
研究结论
ENRICH研究是首个证实在初治老年MCL患者中BTKi联合方案（IR）的PFS获益显著优于R-chemo方案的随机对照试验。尽管IR组患者COVID-19相关死亡较多，但其血液学毒性较低，同时改善了治疗中期患者的生活质量。总体而言，BTKi联合CD20单抗的无化疗方案为MCL老年患者提供了一种前景广阔的治疗选择。
新一代BTKi未来可期，泽布替尼联合方案推动老年MCL高效低毒的无化疗治疗模式
除在ASH年会上报告的研究外，一项正在进行的Ⅲ期临床研究（BGB-3111-306研究）对比泽布替尼联合CD20单抗治疗与BR治疗在既往未经治疗且不适合移植的MCL患者中的疗效和安全性差异。该研究旨在为MCL患者提供更多无化疗治疗选择，目前正在积极招募患者，计划入组500例。
研究的主要终点为IRC评估的PFS[6]。目前，研究仍在进行中，数据尚未公布，但其最终结果将对MCL患者，尤其是老年患者的治疗方案提供重要参考。泽布替尼联合方案的无化疗治疗模式可能为不适合传统化疗的MCL患者提供更高效的治疗选择。期待早日公布该项研究的最终数据，以期为MCL患者，特别是老年群体，带来更多高效、低毒性的治疗方案，进一步推动无化疗模式在临床中的广泛应用。
强循证、长守护、全球优选，泽布替尼为老年MCL患者带来了新的治疗希望
BTKi凭借其显著的抗肿瘤活性和较好的耐受性，展现了在B细胞淋巴瘤患者，尤其是老年MCL患者的无化疗治疗中的巨大潜力。多项研究验证了以BTKi为基础的无化疗治疗在老年MCL患者中的临床价值。泽布替尼作为新一代BTKi，其强循证特征尤为突出：治疗初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）及华氏巨球蛋白血症（WM）得到CSCO和NCCN指南一致优先推荐，且在MCL和滤泡性淋巴瘤（FL）适应症中也获得一致认可[7,8]。
在ASH年会上，ENRICH研究结果提供了BTKi联合CD20单抗（IR方案）与传统化疗方案（R-chemo方案）在老年MCL患者中的重要比较数据。研究表明，IR方案显著优于R-chemo方案，特别是在PFS方面体现了显著优势。尽管IR组心房颤动的发生率较高，但其总体血液学毒性较低，且患者在治疗过程中显示出显著的生存获益和较高的生活质量评分，进一步证明了这一无化疗治疗方案在老年MCL患者中的广阔前景。
泽布替尼的长守护特点同样引人注目，单药治疗初治CLL的5年PFS率高达76%，并且在复发难治MCL患者中中位PFS长达33个月，为难治性患者提供了重要的治疗希望。同时，泽布替尼作为全球唯一在头对头研究中证实PFS优于伊布替尼的BTKi，以及唯一获批FL适应症的BTKi，充分展示了其全球优选的位置。
总体而言，以BTKi为基础的无化疗方案不仅为老年MCL患者带来了新的治疗希望，也为MCL治疗的个体化方案提供了更加灵活的选择。随着BGB-3111-306等Ⅲ期临床研究的推进，新一代BTKi泽布替尼联合CD20单抗的无化疗治疗模式有望为不适合传统化疗的MCL患者提供更加高效、低毒的治疗选择。预计在临床实践中，这一方案将发挥越来越重要的作用。
1. 《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版）》
2. Frontline Treatment of Mantle Cell LymphomaRyan CE, Armand P, LaCasce AS.Frontline Treatment of Mantle Cell Lymphoma.Blood . 2024 Mar 18:blood.2023022352. doi: 10.1182/blood.2023022352.
3. 2024 EHA abstract P1138: PRELIMINARY SAFETY AND EFFICACY OF BOVEN (ZANUBRUTINIB, OBINUTUZUMAB, AND VENETOCLAX) FOR FRONTLINE THERAPY FOR OLDER PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA.https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/419225/anita.kumar.preliminary.safety.and.efficacy.of.boven.28zanubrutinib.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dzanubrutinib
4. https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420158/yanan.zhu.the.efficacy.and.safety.of.obinutuzumab.with.zanubrutinib.as.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp2071
5. https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper199710.html
6. https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Dreyling%20BGB-3111%20306%20ASCO%20Poster%202020.pdf#page=1.26
7. CSCO 淋巴瘤诊疗指南 2024.
8. NCCN Guidelines. CLL/SLL. V1.2023.
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