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【医施荟】【精选】认识新对手，恶性血液病中的IDH1突变-AML治疗篇

2024年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第一期：认识新对手，恶性血液病中的IDH1突变-机制篇

本期目录(第二期)
● 前IDH1抑制剂时代IDH1突变AML患者的治疗
● IDH1抑制剂时代IDH1突变AML患者的治疗

前IDH1抑制剂时代IDH1突变AML患者的治疗

IDH1突变AML治疗现状

目前多种疗法用于IDH1突变AML治疗，如化疗方案，去甲基化药物、BCL-2抑制剂维奈克拉等传统疗法和以IDH1突变特异性抑制剂艾伏尼布为代表的新型疗法。
急性髓系白血病(AML)是成人白血病中最常见的类型，疾病进展迅速，绝大多数为老年患者。我国每年约有7.53万白血病新发病例，其中AML患者的占比约为59%，而在这些患者中约2～16%携带IDH1突变。^1-4
一项回顾性研究⁵纳入了563名接受治疗的初治AML成人患者，其中IDH1突变患者119例。中位随访36.9个月后，化疗用于初治(ND）适合强化疗(fit)或不适合强化疗(unfit) IDH1突变AML患者的中位生存期为12.6个月。
2022年一项大型多中心研究⁶纳入了4930例AML患者（其中423例IDH1突变），患者接受蒽环类药物联合阿糖胞苷为基础的强化化疗，发现不同亚型和共突变对化疗治疗效果具有明确影响。

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图：不同亚型和共突变对OS的影响

VIALE-A是一项多中心、3期研究⁷，纳入了431例不适合接受强化化疗(unfit)的初治AML患者(其中34例IDH1突变)，评估维奈克拉(Ven)+阿扎胞苷(Aza)与安慰剂(Pbo)+Aza相比的疗效和安全性。随访43.2个月后的结果显示：Ven+Aza治疗IDH1突变的初治unfit AML患者中位生存期为10.2个月。一项汇集分析（Pooled analysis) ⁸汇总了VIALE-A研究和一项Ib期研究（NCT02203773）中入组的IDH 1^mut患者数据，结果显示，Ven+Aza治疗患者的中位生存期为15.2个月。

传统疗法治疗IDH1突变AML的真实世界数据

我国一项回顾性分析⁹纳入了208例老年初治AML(非APL)患者，其中接受治疗者141例(3+7方案33例，地西他滨联合化疗者43例，单药地西他滨或阿扎胞苷者51例，维奈克拉联合阿扎胞苷者11例，其他方案者3例)。结果显示：一旦发生IDH1突变，化疗、阿扎胞苷或维奈克拉联合治疗等方案均疗效不佳，患者中位OS仅为9个月，显著短于无IDH1突变患者生存期(单因素分析时P=0.024)，多因素分析时HR=5.07, P=0.003，表明在传统治疗模式下IDH1突变是影响老年AML患者OS的独立危险因素。
一项真实世界研究¹⁰中纳入了283例IDH1突变的初治unfit AML患者，其中182例接受艾伏尼布(Ivo)+去甲基化药物(HMA)治疗，101例接受Ven+HMA治疗，比较两组的疗效和安全性。结果显示：在开始治疗后 30 天内Ven+HMA组的发热性中性粒细胞减少症发生率更高（7.9% vs 1.6%；P=0.009），且只有22.8%的患者在28天周期内接受了FDA推荐的全剂量VEN，高达44.6%的患者在每个周期接受Ven治疗<11天。Ivo+HMA组的CR率(P=0.007)和CR+CRi/p率(P=0.025)均显著更高, 且真实世界中艾伏尼布起效时间更快。研究者认为真实世界中受损的维奈克拉疗效可能与其较差的依从性相关。

IDH1抑制剂时代IDH1突变AML患者的治疗

化疗，维奈克拉治疗方案在一定程度上满足了IDH1突变患者的治疗需求，生存期最长达到15.2个月。然而，患者的预后仍有待进一步提升。2018和2022年，艾伏尼布先后在美国和中国获批上市，为这类患者提供了新的治疗选择。艾伏尼布通过特异性靶向IDH1突变，在IDH1突变的初治 AML患者中，生存期达到29.3个月，成为更为有效的治疗手段。这为临床医师在治疗方案的优化中带来了新的希望，也为患者的长期生存创造了更多可能。
III期 AGILE研究(NCT03173248)^11,12纳入具有IDH1突变，新诊断的unfit AML患者， 72例患者接受了Ivo联合Aza治疗，74例患者接受了安慰剂(Pbo)联合Aza治疗。中位随访28.6个月，艾伏尼布组和安慰剂组中位OS分别为29.3个月(95%CI：13.2-NE)和7.9个月(95%CI：4.1-11.3)(HR 0.42 [0.27，0.65]；P＜0.0001)，重要的是，患者的生存质量得以改善，这与既往多种药物显示出区别。对于不能耐受联合治疗的患者，艾伏尼布单药也显示出较好的临床活性，AG120-C-001研究¹³是一项单臂、非盲、I 期、多中心研究，共纳入34 例新诊断unfit AML患者接受了艾伏尼布的单药治疗. 患者的CR+CRh为42%，中位生存期12.5个月。基于两项研究数据，FDA先后批准了艾伏尼布单药或联合阿扎胞苷治疗初治IDH1^mut AML的适应症。

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AML的治疗需要综合患者的身体状况和预后分层等多种因素进行决策。艾伏尼布在IDH1突变的多种AML患者中显示出良好的耐受性和治疗效果。如在初治fit人群中联合“7+3”方案，移植后的维持治疗，与维奈克拉和阿扎胞苷联合用于初治unfit AML患者等。
在艾伏尼布单药治疗的中国的复发难治AML患者中，36.7%的患者达到了完全缓解，生存期延长至9.1个月。在基线需要输血的患者中，有一半的人摆脱了输血依赖，整体上患者的发热性中性粒细胞减少和感染发生率也较低。这与国外的数据果相一致。

基于艾伏尼布的治疗方案在不同类型IDH1突变人群的探索

初治 Unfit AML
● AGILE研究(NCT03173248)
● AG120-C-001研究(NCT02074839)
初治 Fit AML
● AG120-221-C-001研究(NCT02632708)
● HSCT后的维持治疗(NCT03564821)
复发/难治 AML
● AG120-C-001研究(NCT02074839)
● 中国CS3010-101研究(NCT04176393)
● IDALLO研究

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总结

目前有多种方法用于治疗IDH1突变的AML。在初治患者中，化疗方案使fit和unfit患者的总生存期达到12.6个月。而泛靶点药物维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初治unfit患者的总生存期则提高到15.2个月。新型IDH1特异性抑制剂艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗初治unfit患者的总生存期更是显著提升至29.3个月。IDH1突变患者的生存期得到了大幅延长。基于艾伏尼布良好的耐受性和疗效，未来的治疗趋势是将其与不同机制的药物联合使用。目前，在不同类型的AML患者中多项试验正在进行中，旨在通过与其他靶向药物和强化疗法的联合应用，目前多项研究的初步数据均展现出良好的临床效果和耐受性。一项Ib/II期研究截止数据分析前共纳入了31例髓系肿瘤患者，其中14例(45%) 为新诊断AML、8例(26%)为R/R AML、9 例(29%)MDS/MPN，患者中位年龄67(44-84)岁，研究旨在确定艾伏尼布与维奈克拉联合或不联合阿扎胞苷治疗 IDH1 突变髓系肿瘤的最大耐受剂量和推荐的二期剂量，初步分析Ivo + Ven ± Aza 方案的有效性及安全性。结果显示大多数（91%）不良事件为1级或2级, 研究未达到最大耐受剂量；在整体人群中，双药组和三药组的复合完全缓解率分别为83%和90%，中位随访24个月后， 24个月OS分别为58%与75%。^14,15

专家点评

“与IDH2突变不同，在既往的治疗模式中，IDH1突变与不良预后相关，这也在大样本量的Meta分析中得到证实，IDH1和IDH2组合分析，患者的无事件生存期和总生存期不受影响，但单独分析IDH1突变时，患者的无事件生存期和总生存期显著缩短；今年8月份发表在Blood期刊的“接受较低强度治疗的成人AML患者的遗传风险分类：2024年ELN建议”中提到在艾伏尼布临床可及的当下，可以认为IDH1突变预后良好¹⁶。疗效方面，含维奈克拉在内的治疗方式对IDH1突变患者的生存有改善，从数据来看，前IDH1抑制剂时代，IDH1突变患者最长生存期15.2个月，IDH1突变抑制剂时代，生存期达到29.3个月；另外艾伏尼布很大的一个优势是安全性，临床医生关注的骨髓抑制，感染等问题发生率低；国内外众多的监管机构越来越强调生存质量的问题，在全球III期AGILE研究中，IVO联合AZA的生存质量高于AZA单药，这与众多的其他药物完全不同，可以看出新型疗法的开发愈发成熟，期望将来在AML领域，靶向药物能够百花齐放，患者得以治愈。”

梁洋教授

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers， JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3000余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT，JITC，Cell Reports等高水平国际杂志审稿人。

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参考文献

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本文转自：CCMTV

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