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四川大学华西医院腹部肿瘤科第98期“肿瘤时讯”精粹速览

03月19日

来源：四川大学华西医院腹部肿瘤科

整理：肿瘤资讯

四川大学华西医院腹部肿瘤科周一定期进行“肿瘤时讯”，由科室教授、医生对近3-6月内发表在学科顶级期刊的论文进行详细解读，全科医师互动讨论。旨在通过这样的学习，深入探讨和自由交流，提高科室医生整体科研能力及水平，也为青年医生的成长提供一个开放平台。2025年3月17日 “肿瘤时讯”第98期成功进行线上直播，由科室腹部肿瘤科尹欢欢医师为大家解读2025年1月发表在杂志《Lancet》上题为“Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study”的文章。

研究背景

TACE已被证明可改善不可切除、非转移性肝细胞癌患者的总生存期，并已成为标准治疗方案，但中位PFS仍然只有7—8个月。靶向及免疫联合治疗是针对晚期肝细胞癌的一线治疗策略，多种靶免联合方案都显示出OS的获益。其中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐组合”）在Ib期研究中显示出初步的抗肿瘤活性。III期LEAP-002研究探索了帕博利珠联合仑伐替尼在晚期肝细胞癌一线治疗中的疗效，虽然与仑伐替尼单药相比，可乐组合并未体现出OS和PFS的显著性差异，但也体现出改善趋势。而LEAP-012研究，主要是探索TACE联合帕博利珠及仑伐替尼在不可切除、非转移性肝细胞癌患者中的疗效，该研究设定的对照组是TACE联合双安慰剂。

研究方法

LEAP-012为多中心、双盲、随机III期研究，在全球137家医疗中心开展。其入组标准包括：年龄≥18岁；经病理/影像确诊肝细胞癌；不可切除、非转移性（无门脉侵犯或肝外转移），所有病灶适合TACE治疗；至少1个可测量病灶（RECIST v1.1）；预期生存≥3个月；肝癌动脉栓塞预后分级A-C；ECOG 0-1分且Child-Pugh A级。排除标准包括：肿瘤最大径≥10 cm，病灶>10个，或肿瘤占据肝脏体积≥50%。

在随机与盲法方面，采用Pocock-Simon最小化随机法1:1随机分配到试验组和对照组，按研究中心、甲胎蛋白水平、ECOG评分、白蛋白-胆红素分级及肿瘤负荷评分进行分层。药物的包装与分配由非盲药剂师完成，而受试者、研究者及申办方均设盲。

试验组的药物剂量：仑伐替尼（体重≥60 kg：12 mg/d；<60 kg：8 mg/d）口服 + 帕博利珠单抗400 mg静脉输注（每6周一次，最长2年）；对照组：口服安慰剂 + 静脉安慰剂。受试者出组之后，不限制其后续的治疗，但会进行相应记录。在TACE治疗方面，允许传统的TACE（如表柔比星/多柔比星/顺铂+碘油，不限定化疗方案或剂量）和载药微球TACE（如表柔比星或多柔比星，不限定载药微球大小或化疗剂量）。首次TACE于随机后2—4周进行，每个肿瘤最多只能接受两次 TACE 治疗。

该研究要求在基线及每9周进行一次影像学评估。评估标准包括：RECIST1.1，这项研究采用修订版RECIST1.1，允许最多5个肝内靶病灶，并且肝内新增病灶需符合LI-RADS 5标准。同时也采用Modified RECIST标准，用来评估肝细胞癌的肿瘤活性部分（即动脉期强化区域）的变化。
研究的主要终点是PFS和OS。次要终点为客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率和疾病进展时间。该研究初始设计纳入的样本量为950例，因新冠疫情的影响，调整为450例。预设4次中期分析及1次最终分析，该文献报告的是该研究首次中期分析的结果。

研究结果

在2020年5月22日至2023年1月11日期间，该研究共筛查了847例患者，最终480例被随机分配到试验组（237例）和对照组（243例）。试验组和对照组分别有185例、215例患者，中止了治疗，主要原因是疾病进展。在数据截止时，试验组仍有50例，对照组有26例在接受治疗。480例患者中，有53%的受试者出组后接受了后续的治疗，主要方案包括TKI，VEGF抑制剂或免疫治疗。也有部分患者接受了手术治疗以及肝脏局部治疗。

两组患者的基线人口学特征和疾病特征分布基本是均衡。受试者的中位年龄是66岁，其中83%为男性。在种族分布方面：白人占20%，亚洲人占72%，而其他种族的受试者较少。

根据RECIST v1.1标准，试验组的中位PFS为14.6个月，显著优于对照组的10.0个月。HR风险比是0.66 (95% CI 0.51-0.84)。在不要求LI-RADS 5标准评估新发肝内病灶的情况下，试验组的中位PFS为14.6个月，对照组为8.4个月, HR风险比是0.63 (95% CI 0.49-0.80)。亚组分析也显示：在各个预设亚组中（包括肿瘤负荷评分、病因学、AFP水平、白蛋白-胆红素分级等），PFS获益的趋势是基本一致的。数据截止时，共151例患者死亡，试验组69例（占29%），对照组82例（占34%）（HR 0.80，95% CI 0.57-1.11；单侧p=0.087，未达预设的p=0.0012）。试验组24个月总生存率为75%，对照组为69%。亚组分析显示OS数值的改善趋势也是基本一致的。

根据RECIST 1.1标准的评估结果：试验组的客观缓解率为47%，对照组是33%，组间差异是14.6%；中位缓解持续时间分别是12.6个月和10.7个月；中位进展时间分别为16.6个月和10.3个月。基于mRECIST标准：中位无进展生存期为14.5个月, 对照组是8.5个月；客观缓解率分别为71%和50%，组间差异是21.0%；中位缓解持续时间分别是14.6个月和12.5个月；中位进展时间分别是16.6个月和10.2个月。介入治疗方面，试验组患者接受TACE次数更少：试验组48%的患者只接受1次TACE治疗，38%接受了2次；而对照组，36%接受了1次，48%接受2次TACE。

安全性数据方面，全因不良事件发生率：试验组>99% vs对照组97%。治疗相关不良事件（含TACE相关）：试验组99% vs对照组85%，其中最常见的是高血压（试验组51% vs 对照组16%）和蛋白尿（试验组40% vs 对照组9%）。≥3级治疗相关不良事件：试验组71% vs 对照组32%，其中最常见的是高血压（试验组24% vs对照组7%）和血小板减少（试验组11% vs 对照组6%）。致死性不良事件：试验组发生了4例（肝衰竭、消化道出血、肌炎、免疫性肝炎，各1例），对照组发生了1例（脑干出血）。导致任何研究治疗中断的最常见不良事件是高血压、蛋白尿、血胆红素升高和血小板计数下降。Lancet期刊同期发表了另一项III期研究，EMERALD-1研究：该研究是评估TACE联合度伐利尤及贝伐珠单抗的效果，分为了3个组：TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗；TACE+度伐利尤单抗+安慰剂；TACE+双安慰剂。结果显示，与TACE+双安慰剂相比，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗显著改善PFS（HR 0.77 [0.61-0.98]; p=0.03），但未公布OS结果。

研究结论

与TACE联合安慰剂相比，TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗在不可切除、非转移性肝细胞癌患者中显著改善了无进展生存期（HR 0.66），客观缓解率也显著提升，具有重要的临床意义。目前该研究的OS数据尚未成熟，中期分析OS的数据尚无显著性差异，但是已呈现出获益趋势，需要更长时间的随访来进一步确认。

专家点评及讨论

曹丹教授：EMERALD-1研究也探索了TACE联合靶免的疗效，但贝伐珠单抗是在TACE治疗结束后启用的，可能是出于对可能导致的出血等不良反应的考虑。LEAP-002研究的阴性结果可能源于仑伐替尼单药组的临床获益表现优异，生存期超预期。基于LEAP-002研究的阴性结果，研究者在设计LEAP-012研究时，将标准治疗TACE设定为对照组，同时纳入了不同的人群：不可切除、非转移性HCC患者，针对这部分患者TACE+可乐组合更可能有临床获益。
朱青教授：III期LEAP-002研究评估一线可乐组合 vs 仑伐替尼单药在晚期HCC患者中的疗效，与仑伐替尼单药组相比，可乐组合未体现出OS及PFS的显著性差异。但LEAP-012研究只设定了TACE+可乐组合对比TACE+双安慰剂组，在研究设计上可能有缺陷。在临床实践中常存在只用靶向或免疫单药的情况，比如可能只用仑伐替尼单药，再加上TACE治疗。
李志平教授：与EMERALD-1研究类似，LEAP-002研究若增设TACE+仑伐替尼组，或许更能证明可乐组合的优效性。
毕锋教授：目前很多研究都是能达到PFS阳性终点，但OS是阴性结果，临床应用中应理性看待OS阴性结果。在部分肿瘤中，PFS阳性、OS阴性的方案也可用于临床实践。
易成教授：不可切除、非转移性HCC患者中位生存期较长，该研究的PFS已有显著性差异，但OS数据尚未成熟。因为患者后续可能接受了其他多线治疗，如TKI、VEGF和手术等，患者的OS可能与多种因素有关，很难单纯地评估一线TACE+靶免治疗对患者长期OS的具体影响。

03月21日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

一线TACE+靶免治疗对患者长期OS的具体影响。