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EGFR突变NSCLC患者的围手术期治疗：何去何从

04月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，以免疫检查点抑制剂为基础的新辅助治疗为患者带来新的围手术期治疗选择并改变临床诊疗实践，然而针对驱动基因突变阳性的患者，研究探索却并不顺利。虽然在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，靶向药物的应用明显延长了患者生存时间、提高了患者生活质量，但在新辅助治疗阶段，疗效尤其是病理学缓解并不令人满意，亟待探索新的治疗策略。【肿瘤资讯】总结了近年来EGFR-TKI在新辅助领域治疗的相关进展，为临床医生的诊疗提供思路和依据。

一代EGFR-TKI

一项随机对照研究率先探索了厄洛替尼新辅助治疗的疗效及安全性1。这项II期、随机对照、开放标签的临床研究，纳入IIIa-N2且携带EGFR突变的NSCLC患者。给予患者厄洛替尼150mg，口服，每日一次的新辅助治疗，治疗周期为42天，随后序贯手术切除，术后给予1年的靶向药物治疗；另一组患者给予吉西他滨联合卡铂治疗，2周期诱导后手术，术后给予2周期辅助治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。厄洛替尼组和化疗组分别入组37例和35例患者，两组ORR分别为54.1%和34.3%，P=0.092，研究并未达到主要研究终点。靶向治疗组的病理学缓解同样不理想，完全病理学缓解（pCR）率和主要病理学缓解（MPR）率分别为0%和9.7%，研究未观察到任何患者出现完全病理学缓解。

两组患者的ORR

在随后的数据更新中²，两组中位无进展生存期（PFS）分别为21.5个月和11.4个月，HR=0.36，P＜0.001。

两组患者的PFS

两治疗组的复发模式也显示一定的区别。在化疗组，分别有58.1%、19.4%、12.9%的患者出现肺复发、脑复发和淋巴结复发；在靶向治疗组，分别有33.3%、25.9%、25.9%、22.2%的患者出现肺复发、淋巴结复发、骨复发及脑复发。疾病复发后，接受厄洛替尼治疗仍然有效，厄洛替尼组、化疗组的ORR分别为53.3%、47.8%。但是，两组患者的中位总生存期（OS）结果无差异。

全组中位随访时间为62.5个月，靶向治疗组中，71.9%的患者接受后续治疗，包括46.9%的患者接受后续靶向治疗或联合化疗；在化疗组，81.8%的患者复发后接受后续治疗，包括69.7%的患者后续接受靶向治疗、联合化疗或单纯靶向治疗。靶向组和化疗组分别有23例和24例患者出现死亡事件，两组中位OS分别为42.2个月和36.9个月，HR=0.83，P=0.513。靶向治疗组的3年、5年OS率分别为58.6%、40.8%，化疗组3年、5年OS率分别为55.9%、27.6%。亚组分析发现，无论基于年龄、性别、淋巴结转移状态以及EGFR基因突变类型，均未发现潜在获益的亚组人群。

两组患者的OS

另外一项单臂临床试验同样探索了一代靶向药物厄洛替尼新辅助治疗的疗效及安全性³。这项前瞻性、单臂临床试验中，研究者纳入年龄≥18周岁、病理学确认的IIIa-N2期非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者接受150mg，口服，每日一次的厄洛替尼治疗。治疗持续时间为8周，主要研究终点同样为ORR。研究共纳入19例患者，14例患者接受手术，完全切除率68.4%，21.1%的患者出现病理学淋巴结降期，ORR和DCR分别为42.1%和89.5%，中位PFS为10.3个月。

患者瀑布图

从安全性看，36.3%的患者出现治疗相关不良反应。

一代EGFR-TKI联合化疗

一代药物单药效果不佳，新辅助EGFR-TKI联合化疗能否提高疗效？既往一项回顾性研究发现⁴，靶向药物与化疗联合后，并未改善患者疗效。这项回顾性研究纳入IIIa-N2且携带EGFR基因突变的患者，接受一代EGFR-TKI或联合化疗。最终，TKI联合化疗组和单纯TKI组分别有15例和38例患者，经过中位44.12个月的随访后，两组的ORR分别为50%和40.5%，P=0.495；病理学缓解同样不理想，联合治疗组的pCR和MPR分别为0%和20%，单药治疗组分别为7.9%和10.5%。两组患者N2淋巴结降期率方面无差异，P=0.459。

主要疗效参数比较

因此，从这项回顾性研究的数据看，联合化疗并不是提高疗效的有效手段。

二代EGFR-TKI

既往一项单臂、前瞻性临床研究探索了二代药物阿法替尼新辅助治疗III期且携带EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性⁵。研究纳入非小细胞肺癌患者，通过PET-CT、颅脑核磁及胸部CT等进行全身评估后，分期为III期。符合入组标准的患者接受2~4周期40mg，口服，每日一次的阿法替尼治疗。主要研究终点为ORR。共计47例患者纳入分析，其中，19del和21L858R突变的患者分别占比59.6%和34.0%，另有6.4%的患者携带EGFR非经典突变，IIIa、IIIb及IIIc期患者占比分别为55.3%、38.3%和6.4%。

经过中位2.7周期治疗后，全组患者的ORR为70.2%，突变亚型并未对疗效造成影响。19del和21L858R突变患者的ORR分别为64.3%和81.3%，P=0.235。R0、R1和R2切除率分别为87.9%、3%和9.1%。从病理缓解数据看，患者接受治疗后的病理学缓解深度同样不理想。主要病理学缓解率仅为9.1%，完全病理学缓解率仅为3.0%，肿瘤细胞平均残存数量为57%，后续有30例患者继续接受靶向治疗，另有3例患者，因EGFR突变丰度较低、合并KRAS突变以及对阿法替尼原发耐药，后续接受免疫治疗。经过中位24个月的随访后，患者中位无病生存期（DFS）未达到。

阿法替尼新辅助治疗的疗效数据

从安全性看，由于治疗周期相对较短。因此，与晚期患者接受阿法替尼相比，安全性数据略有不同。研究中，患者3-4级治疗相关不良反应发生率为6.4%，无5级治疗相关不良反应。最常见的治疗相关不良反应包括腹泻78.7%、皮疹78.7%等。4例患者出现手术相关的并发症，包括漏气9.1%、支气管漏3%，无术后90天内手术相关的死亡事件出现。

三代EGFR-TKI

NEOS研究探索了奥希替尼新辅助治疗IIa-IIIb期NSCLC患者的疗效及安全性⁶。这项单臂、IIb期研究纳入组织病理学确认的腺癌患者，携带19del或21L858R，奥希替尼治疗剂量为80mg，口服，每日一次，新辅助治疗6周后手术，术后给予4周期含铂双药治疗或3年奥希替尼治疗。主要终点为ORR。共计40例患者纳入研究。分别有12.5%、22.5%、55%和10%的患者分期为IIa、IIb、IIIa和IIIb。全组患者的ORR和DCR分别为71.1%和100%。R0切除率93.8%。虽然在晚期患者中，三代药物凭借更好的疗效成为一线优先推荐的治疗选择，但是在围手术期治疗阶段，目前研究数据未显示出三代药物更好的疗效。研究中，全组患者的完全病理学缓解率和主要病理学缓解率分别3.6%和10.7%、46.9%的患者出现淋巴结降期。82.5%的患者出现不良反应，7.5%的患者在术前的奥希替尼治疗中出现治疗相关3级以上不良反应，没有4级及以上不良反应出现。

患者的整体客观缓解率

此研究结果与既往发表于JCO的一项单臂临床研究结果类似⁷。这项前瞻性、II期、单臂临床试验纳入可手术的I-IIIa期非小细胞肺癌患者（第7版分期）27例。其中，Ia、Ib、IIa、IIb和IIIa期患者占比分别为18.5%、11.1%、11.1%、25.9%和33.3%。数据发现，虽然安全性良好，1例（3.7%）患者出现严重不良反应，没有患者因治疗相关不良反应而导致手术机会丧失或手术时间延迟，但效果并不令人满意。24例患者接受手术切除的患者，主要病理学缓解率仅为14.8%，pCR为0%。ORR为52%，中位DFS为40.9个月。

病理学缓解

新辅助治疗仅仅给予术前治疗，如果将三代靶向治疗药物布局于整个围手术期治疗，疗效是否有提高？近期发表于JTO杂志的一项探索性研究（NORA研究）8纳入25例组织病理学或细胞病理学确认的IA-IIIA期、EGFR突变的非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者接受标准剂量的奥希替尼治疗，每28天一个周期，两周期后进行手术，术后给予3年的奥希替尼辅助治疗。数据分析发现，全组患者新辅助治疗阶段的ORR仅为44%，未达到主要研究终点。携带19del和21L858R突变的患者，ORR差异无统计学意义。分别有80%和12%的患者，出现T分期和N分期降低。全组患者的MPR和pCR分别为24%和0%，68%的患者肿瘤残留数量大于50%。全组患者的中位DFS、EFS、OS均未达到（中位随访时间31个月）。

围手术期治疗的病理学缓解

免疫新辅助治疗

化疗与免疫的联合能否给携带EGFR突变的患者带来获益目前尚存争议。AEGEAN研究在II-III期NSCLC患者中，探索了化疗联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效，在围手术期的疗效及安全性，患者入组后首先给予4周期含铂双药化疗或进一步联合度伐利尤单抗治疗。在初始设计时，携带驱动基因突变的患者允许入组，随后进行了方案修订。最终，化疗联合免疫、单纯化疗组分别入组26例、25例EGFR突变阳性的患者，两治疗组中，21L858R突变分别占11.5%、16.0%，PD-L1＜1%的患者分别占38.5%、32.0%，PD-L1≥50%的患者分别占11.5%、8.0%，两组患者的中位EFS分别为30.8个月、19.6个月，HR=0.86，3级以上不良反应发生率分别为42.3%和40.0%。

度伐利尤单抗围手术期EFS数据（EGFR突变亚组）

前瞻性Ⅱ期CTONG2104研究对20例EGFR突变患者进行分析。结果发现，经过新辅助免疫治疗后，患者的ORR为75%，MPR率为45%。

思考

在EGFR突变领域，无论是靶向为基础的治疗还是免疫为基础的治疗，疗效比较差，尤其是病理学缓解非常差。从上述汇总的数据分析可见，无论是一代/二代/三代TKI或者TKI联合化疗，患者的MPR率只有10%左右，pCR率只有3%左右。因此，这部分患者存在很大未满足的临床需求，需要探索新的围手术期治疗策略。目前，奥希替尼联合化疗新辅助治疗NSCLC患者的III期随机对照临床研究正在进行，期待能为患者带来新的希望。

参考文献

DOI：10.1200/JCO.19. 00075
DOI：10.1038/s41392-022-01286-3
DOI：10.1634/theoncologist.2018-0120
DOI：10.1093/oncolo/oyae052
DOI：10.1038/s41467-023-40349-z
DOI：10.1016/j.lungcan.2023.02.011
DOI：10.1200/JCO.24.00071
DOI：10.1016/j.jtho.2024.12.023

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

04月12日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

无论是一代/二代/三代TKI或者TKI联合化疗，患者的MPR率只有10%左右，pCR率只有3%左右。

04月07日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

奥希替尼联合化疗新辅助治疗NSCLC患者的III期随机对照临床研究正在进行，期待能为患者带来新的希望

04月07日

张剑

锦州市中心医院 | 其他

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