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精准打击：ADC为非小细胞肺癌治疗带来新希望

03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的常见类型，治疗方式主要包括免疫治疗、靶向治疗、手术治疗和放化疗等。其中，化疗存在非选择性的问题，靶向治疗显著改善了患者预后，但容易产生耐药性。近年来出现的抗体偶联药物（ADC）由抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成，结合了细胞毒药物的杀伤性和单克隆抗体的靶向性，克服了传统化疗和单克隆抗体单独使用时的局限性。目前，FDA已批准13种ADC用于多种癌症，包括NSCLC。然而，ADC的使用中仍存在耐药性和毒性问题。因此，研究新的ADC治疗靶点和生物标志物对于改善NSCLC预后至关重要。目前已有多种新型生物标志物和肿瘤抗原被鉴定为潜在的治疗靶点。2024年6月，一篇题为“Exploring the Potential of Antibody-Drug Conjugates in Targeting Non-small Cell Lung Cancer Biomarkers¹”的综述发表于Clinical Medicine Insights: Oncology，总结了NSCLC治疗中具有前景的几种靶点和对应ADC。【肿瘤资讯】整理了其中重点信息，以飨读者。

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图1：ADC结构图示

NSCLC前沿研究中的新型靶点及对应ADC

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图2：NSCLC研究中有前景的作用靶点和ADC

ALCAM

ALCAM可控制细胞增殖、粘附、迁移和侵袭，参与调控癌症进展。praluzatamab ravtansine（CX-2009）是一种靶向ALCAM的前抗体偶联药物（probody drug conjugate, PDC），在一项针对包括NSCLC在内的多种实体瘤的I/II期试验（NCT03149549）中体现了初步的疗效和可控的安全性。

AXL

AXL属于受体酪氨酸激酶中的TAM家族，调控细胞的增殖和迁移。Enapotamab vedotin是一种靶向AXL的ADC，其首次临床试验的剂量扩展IIa期结果显示，在26例治疗后复发的III/IV期NSCLC患者中，总体缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为50%。此外，靶向AXL的ADC还包括ADCT-601/mipasetamab uzoptirine和Mecbotamab vedotin，相关临床试验正在进行中。

转铁蛋白受体-1（TfR1）

TfR1是一种参与细胞铁摄取的膜糖蛋白，在癌细胞中过表达。CX-2029是一种靶向TfR1的PDC，一项I期试验PROCLAIM-CX-2029在45例实体瘤患者中评估了CX-2029 的安全性和抗肿瘤活性，其中4例NSCLC 患者中有3例患者在CX-2029治疗下病情稳定。

NaPI2b

NaPI2b是一种钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在维持磷酸盐稳态中发挥重要作用。XMT-1536（upifitamab rilsodotin）是一种靶向NaPI2b的ADC，该药物的首次I/II期临床试验正在进行中。

组织因子（TF）

在NSCLC肿瘤细胞中存在TF的异常表达，与肿瘤转移相关。Tisotumab Vedotin是一种靶向TF的ADC，已于2021年获FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌。一项评估Tisotumab Vedotin单独使用或联合化免治疗实体瘤患者（包括NSCLC）的II期临床试验InnovaTV 207正在进行中。

LY6E

LY6E属于LY6蛋白基因家族，其在肿瘤细胞中的过表达可诱导调节PTEN/P13K/Akt/HIF-1信号通路，导致肿瘤不受控制的生长、血管生成和转移。目前研究关注的LY6E相关ADC为DLYE5953A，在其I期试验的剂量扩增阶段中，25例NSCLC患者中有5例达到部分缓解（PR），目前正在进行II期试验。

LYPD3

LYPD3过表达常见于NSCLC中的鳞状细胞癌（SCC）患者，导致转移和预后不良。Lupartumab Amadotin是一种靶向LYPD3的ADC，其I期试验因尚待评估的原因终止。

ROR2

ROR2参与介导Wnt信号通路功能，在多种癌症中表达上调。Ozuriftamab vedotin（BA3021）是一种靶向ROR2的ADC，评估其在NSCLC和黑色素瘤中疗效和安全性的I/II期临床试验正在进行中。

5T4

5T4在NSCLC中过表达，在肿瘤转移中发挥重要作用。ASN004是一种靶向5T4的ADC，一项关于ASN004在晚期实体瘤患者中疗效和安全性的I期临床试验正在进行中。

B7-H3

B7-H3在肿瘤中过度表达会促进肿瘤侵袭、化疗耐药和肿瘤转移。Vobramitamab duocarmazine（MGC018）是一种靶向B7-H3的ADC，相关I期研究结果显示MGC018在黑色素瘤患者中具有显著的抗肿瘤作用和可控的安全性，然而另一项探索其联合PD-1抑制剂治疗在包括NSCLC在内的实体瘤的I/II期研究因组织决定终止。

叶酸受体α（FRA）

FRA在上皮来源的恶性肿瘤中过表达，增加叶酸摄入，促进肿瘤生长。Farletuzumab ecteribulin（MORAb-202）是一种靶向FRA的ADC，其首项临床试验评估了MORAb-202在对标准治疗无反应的FRA阳性晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，在22例患者中，1例患者在MORAb-202治疗后完全缓解（CR），9例患者达到PR，8例患者病情稳定，5例患者出现MORAb-202相关1-2级间质性肺炎。这项研究还发现MORAb-202在FRA低表达的肿瘤中反而能使有效载荷渗透性更高，从而带来更高的旁观者效应，这一结果进一步支持ADC在靶向低表达肿瘤细胞方面的应用。

CEACAM5

CEACAM5参与调控细胞的增殖、分化、迁移和死亡。靶向这一分子的新型ADC Tusamitamab ravtansine（SAR408701）在初步临床试验（NCT02187848）中表现出良好的疗效和安全性。在经过重度治疗的实体瘤患者中，SAR408701达到了22.7%的ORR。研究者对92例CEACAM5中到高表达的NSCLC患者中进一步进行了SAR408701的疗效评估，结果显示近一半接受治疗的患者达到PR，并且缓解持续超过一年。

ADC相关联合疗法

将ADC与不同治疗联合可增强疗效并克服耐药性。酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物等靶向疗法已在临床中应用多年，但它们与ADC联合使用的效果尚待进一步研究。在放射治疗领域，ADC可以与外部放射治疗联合，放射性核素抗体偶联药物（RAC）也属于一种ADC联合放疗的形式。内分泌治疗通常用于激素敏感型癌症，通过阻断激素作用来抑制肿瘤发展，在特定类型癌症中与ADC联合使用可能增强抗肿瘤效果，并有助于克服耐药性。此外，越来越多的证据表明，ADC与免疫治疗药物的联合使用能够增强抗肿瘤作用，这一趋势在当前临床实践中越来越受到重视。这种组合的潜在机制多种多样，包括改善Fc介导的效应功能、增强T细胞浸润、促进树突状细胞成熟、引发免疫原性细胞死亡、增强免疫记忆以及调节免疫调节蛋白的表达。

讨论

ADC领域的进展为精准治疗带来了新的曙光。目前，多种ADC的临床试验正在进行中，其中部分ADC显示出良好的临床应用前景。未来的III期研究将进一步明确这些药物的疗效和安全性，推动NSCLC治疗的进步。

参考文献

1. Khadela A, Megha K, Shah VB, et al. Exploring the Potential of Antibody-Drug Conjugates in Targeting Non-small Cell Lung Cancer Biomarkers. Clin Med Insights Oncol. 2024;18:11795549241260534. doi:10.1177/11795549241260534

CN-20250303-00014

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

03月19日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

ADC为非小细胞肺癌治疗带来新希望

03月17日

王达俭

景德镇市第一人民医院 | 呼吸内科

虽然目前ABC药物还没有广泛应用于临床一线，但其前景给广大肿瘤患者提供了希望。