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深度解读：从病理生理学解析NSCLC的发病机制

03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌一直是全球癌症相关死亡的首要原因。在肺癌的众多亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）尤为突出，约占肺癌病例的85%^[1]。由于其高度侵袭性，NSCLC不仅对患者自身，还对其家庭乃至社会产生了深远的影响。关于NSCLC的发病机制，其确切病因仍在学术界引发广泛讨论，研究人员仍在努力探索其背后的复杂机制。2024年6月，长春中医药大学王檀教授在American Journal of Clinical Oncology发表一篇题为“Advancements in NSCLC: From Pathophysiological Insights to Targeted Treatments^[2]”的综述研究，总结了NSCLC的发病机制，并对靶向治疗的最新进展进行了综述。【肿瘤资讯】整理了其中重点信息，以飨读者。

大量证据表明，多基因异常及信号转导中的复杂动态变化对NSCLC的发生发展具有重要作用。约60%的肺腺癌患者存在可识别的驱动基因突变，如EGFR、ALK和ROS1。这些突变可导致受体和蛋白激酶调节异常，进而中断相关信号通路，促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移。此外，肿瘤细胞还会破坏血管生成平衡，促使新生血管形成，从而加速其扩张。

传统治疗手段如手术、放疗和化疗虽是NSCLC的主要治疗方式，但效果有限，尤其在晚期患者中，复发和转移率较高，且常伴有严重副作用。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的出现，NSCLC患者的预后显著改善。目前，基于患者生物标志物的个体化治疗策略成为共识，分子遗传学检测和PD-L1蛋白表达谱的重要性日益凸显。随着对NSCLC遗传复杂性的深入理解，更多创新靶向治疗方法不断涌现（图1）。

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图1：NSCLC治疗中的分子靶点和治疗干预

驱动基因突变

随着基因组测序技术的快速发展，临床医生对NSCLC的认识发生了深刻变化。驱动基因突变是细胞癌变的关键因素，可引发肿瘤的发生、发展和转移。在NSCLC中，已发现多种具有重要临床意义的驱动基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等。这些突变的识别为靶向治疗提供了依据，显著改善了患者的预后。

EGFR

EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员，广泛表达于哺乳动物细胞表面，其信号传导对细胞生长和分化至关重要。在约20%的NSCLC病例中，EGFR突变主要集中在酪氨酸激酶的外显子18-21区域。EGFR在肿瘤中的高表达可能与其活化后降解减少有关，例如c-Src通过抑制受体泛素化和内吞作用上调EGFR水平。此外，EGFR配体的共表达通常预示肿瘤预后不良，如乳腺癌中TGFα与EGFR的共表达，以及结肠直肠癌中EGFR及其配体的联合过表达。因此，EGFR可被视为细胞增殖信号的“信标”，其持续激活（如基因突变导致）会不断刺激细胞增殖，从而促进肿瘤发生。

ALK

ALK（间变性淋巴瘤激酶）在胚胎发育中发挥关键作用，其在癌细胞中的激活主要通过基因融合、基因扩增和激活点突变三种机制。研究表明，NSCLC中存在ALK与EML4的融合，EML4-ALK融合可激活ALK激酶结构域，通过JAK-STAT6、MAPK、PI3K/mTOR和SHH等信号通路促进细胞增殖和抑制凋亡。目前，ALK的激活机制尚未完全明确，其在NSCLC中的作用仍需进一步研究。在中国非小细胞肺腺癌患者中，ALK融合基因突变的比例为3%至7%，靶向治疗后生存率较高，药物选择多，因此被称为“钻石突变”。

KRAS

KRAS是RAS家族的重要成员，位于12号染色体上，编码一种GTP酶，负责将GTP转化为GDP。在生理状态下，KRAS通过与EGFR信号通路短暂结合，激活下游效应蛋白后迅速恢复至休眠状态。然而，在病理条件下，KRAS的异常激活（如基因突变）可导致其在EGFR信号级联中持续活化，进而促进细胞无限制增殖和肿瘤发生。KRAS通过与多种效应蛋白结合，调节细胞增殖、凋亡和炎症反应等生物学过程。例如，KRAS可激活转录因子TFCP2，并诱导一系列细胞因子和趋化因子的表达（如IL-6、IL-8、CCL9和IL-23），这些因子在肿瘤微环境的重塑中发挥重要作用。在中国NSCLC患者中，KRAS突变的检出率约为6.7%，仅次于EGFR突变。由于KRAS突变亚型复杂，部分突变缺乏有效的药物靶点，曾被长期认为是“不可成药”的靶点。然而，近年来针对KRAS的靶向治疗研究取得了突破性进展，如KRAS G12C抑制剂的获批，为KRAS突变相关肿瘤的治疗带来了新的希望。

ROS1

ROS1基因位于6号染色体，编码一种酪氨酸激酶受体，其在NSCLC中易发生基因重排并与其他基因融合，形成致癌驱动突变。这种融合导致ROS1激酶持续激活，进而通过MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT3和SHP1/2等下游信号通路促进细胞生长、增殖和迁移。在中国NSCLC患者中，ROS1融合的阳性率为2.59%，虽相对罕见，但具有重要的临床意义。尽管ROS1融合蛋白的激活机制尚未完全明确，但其致癌潜力已在体内外实验中得到证实。目前，不同ROS1融合亚型的表达水平、激酶活性及致癌能力是否存在差异仍待进一步研究。

BRAF

BRAF基因位于7号染色体，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在NSCLC中，BRAF突变发生率约为1.5%至3.5%。根据信号传导机制和激酶活性，BRAF突变可分为三类：I类（如V600E/D/K/R突变）、II类（激酶活化的二聚体，如K601、L597、G464突变）和III类（激酶失活的异二聚体，如G466、N581、D594、D596突变）。其中，V600E是最常见的突变类型，主要通过激活MAPK信号通路促进肿瘤侵袭和转移。近期研究发现，致癌性BRAF还可通过直接磷酸化细胞因子相关蛋白VASP来促进肿瘤转移，为BRAF突变肿瘤的靶向治疗提供了新的靶点和研究方向。

MET

MET基因位于7号染色体长臂，编码肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，主要由外显子14编码。在病理条件下，MET基因突变可导致外显子14异常激活，进而持续激活酪氨酸激酶活性，促进肿瘤细胞迁移、增殖和存活。在NSCLC中，MET突变的发生率为3%至5%，MET扩增的发生率为1%至5%。异常的MET基因激活主要包括MET基因扩增、蛋白过表达、MET外显子14跳跃突变等变异形式。HGF通过激活MET受体，触发PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、SRC和STAT3等下游信号通路，导致细胞生长失控，促进肿瘤的发生、侵袭和转移。

RET

RET基因位于10号染色体11q22.2位点，编码跨膜酪氨酸激酶受体。RET基因的结构和功能完整性与肿瘤发生密切相关，其中基因突变是主要的致癌形式。在NSCLC中，RET融合突变较为罕见，但具有重要的临床意义，其阳性率约为1%至2%。常见的RET融合形式包括KIF5B-RET，占RET融合的60%至70%。这些融合导致RET激酶持续激活，通过PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、SRC和STAT3等下游信号通路促进细胞增殖、迁移和存活。尽管KIF5B-RET在正常肺组织中不表达，但在肺腺癌中显著上调。目前，针对RET融合的靶向治疗药物正在临床试验中评估。

血管生成

血管生成是恶性肿瘤的典型特征，对肿瘤的生长、表型及与正常生理过程的相互作用具有决定性影响。在NSCLC中，新血管生成尤为重要，不仅满足肿瘤微环境的氧合和营养需求，还增强肿瘤的转移能力。在生理状态下，血管生成由促血管生成和抗血管生成因子精细调控，而肿瘤细胞通过打破这种平衡，导致肿瘤基质内缺氧和酸性环境，进而增强血管生成活性和对治疗的耐受性。血管生成的关键因子包括VEGF、FGF和PDGF，其中VEGF家族占据主导地位。VEGF通过其主要成员VEGF-A与受体VEGFR-2的相互作用调节内皮细胞活性，直接影响肿瘤的血管生成、生长和转移潜能。

细胞周期失调与信号通路异常

在NSCLC中，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）与细胞周期蛋白协同调控细胞增殖，其失调是NSCLC的常见特征，约22%至25%的患者存在细胞周期蛋白D1-3和CDK4/6的扩增或突变。此外，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活在NSCLC中极为常见，约90%的NSCLC细胞系显示出该通路的激活。PTEN作为PI3K/AKT/mTOR通路的负调节因子，其突变或失活会导致PIP3积聚，进而维持Akt和下游信号的持续激活。这种通路失衡可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和血管生成，并参与肿瘤的侵袭和转移。靶向CDK4/6和PI3K/AKT/mTOR通路的药物已在临床试验中显示出显著疗效。

总结

随着对NSCLC分子机制的深入理解，精准治疗成为主流趋势。未来研究方向包括开发新一代靶向药物、探索双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）的潜力，以及利用大数据和人工智能技术挖掘新的药物靶点。这些进展将为NSCLC患者提供更有效的治疗选择，改善预后。

参考文献

[1] Li J, Kwok HF. Current strategies for treating NSCLC: from biological mechanisms to clinical treatment. Cancers (Basel). 2020;12:12.

[2] Xu J, Tian L, Qi W, Lv Q, Wang T. Advancements in NSCLC: From Pathophysiological Insights to Targeted Treatments. Am J Clin Oncol. 2024 Jun 1;47(6):291-303. doi: 10.1097/COC.0000000000001088. Epub 2024 Feb 20. PMID: 38375734; PMCID: PMC11107893.

CN-20250303-00012

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

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