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国际视角丨肝细胞癌与肝转移瘤的免疫治疗:从耐药机制到联合策略突破

03月13日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

肝脏作为与肠道抗原持续接触的器官,具有独特的免疫耐受机制,这在肝细胞癌(HCC)和肝转移瘤的免疫治疗中具有重要意义。英国皇家马斯登癌症中心de David Cheng和Ian Chau教授发表述评,阐释了HCC与肝转移瘤对于免疫治疗的反应和影响,以及如何利用联合策略克服耐药机制。【肿瘤资讯】整理如下,以飨读者。

长期以来,肝脏被认为是一个非免疫性器官,持续与来自肠道微生物群的大量环境抗原和分子接触。因此,肝脏需要在肠道和全身循环之间起到缓冲作用,并耐受大量的免疫原性负荷。肝脏也必须能够迅速诱导免疫反应。在急性期,库普弗细胞(Kupffer cells)通过诱导强效的促炎细胞因子来促进这一过程,从而触发炎症微环境,使肝脏初始化的T细胞分化为效应T细胞群,促进病原体清除。

肝细胞癌(HCC)对免疫治疗的反应

在原发性肝癌中,免疫治疗的疗效较为有限。早期的单药免疫治疗临床试验(如KEYNOTE-240和CheckMate 459)未能证明其在HCC的无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)方面的获益。然而,使用双药免疫治疗或联合其他抗肿瘤药物(如VEGF抑制剂或放疗)似乎能够克服部分耐药机制。

临床前研究表明,VEGF抑制剂可以减少肿瘤及其微环境中VEGF介导的免疫抑制。IMbrave 150临床试验验证了这一策略,发现PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗相比索拉非尼显著改善了PFS和OS。

HIMALAYA研究也探讨了双药免疫治疗的疗效,使用单次高剂量CTLA-4抑制剂曲美木单抗联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(STRIDE方案)与索拉非尼在不可切除HCC中的对比。STRIDE方案的4年OS率为25.2%,而索拉非尼组为15.1%。同样,在CheckMate-9DW研究中,经过35个月的中位随访,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比仑伐替尼/索拉非尼组显著改善了OS。

表 HCC关键免疫临床试验概览

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肝转移瘤与免疫治疗

肝转移瘤的发病机制与原发性肝癌不同,且对免疫治疗的反应较弱。在非小细胞肺癌(NSCLC)伴肝转移的患者中,免疫治疗相比化疗仍能提供生存优势,但其益处低于无肝转移的患者。类似的现象也见于接受免疫治疗的结直肠癌肝转移患者。

临床前模型显示,肝转移瘤导致全身CD8效应T细胞减少,形成“免疫荒漠”,从而导致肿瘤控制失效。这可能是由于肝转移瘤诱导了更多髓系细胞,激活了免疫抑制性巨噬细胞,通过FASL-FAS途径诱导T细胞凋亡。此外,肝转移瘤还改变了TME中的巨噬细胞亚型,增加了M2巨噬细胞的比例,而M2巨噬细胞具有更强的免疫抑制特性。

肝转移瘤的存在还会对全身免疫反应产生系统性影响,不仅肝脏内的肿瘤对免疫治疗反应减弱,远处病灶的反应也受到影响。肝转移瘤患者的总抗原特异性T细胞分布减少,且绝对淋巴细胞计数降低。

在胃肠道肿瘤中,肝转移瘤的存在也显著降低了免疫治疗的疗效。例如,在70例转移性结直肠癌患者中,纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在无肝转移患者中的客观缓解率(ORR)较在肝转移患者中明显更优。类似的结果也在其他研究中得到验证。

在转移性胃癌中,接受单药纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的患者中,肝转移患者的ORR、PFS和OS均显著低于无肝转移患者。肝转移瘤样本中免疫抑制细胞增多,CD8+ T细胞减少,进一步证实了肝转移瘤对免疫治疗的负面影响。

未来研究方向:利用免疫系统克服耐药机制

临床前小鼠模型表明,阻断TIGIT可能增强HCC细胞对PD-1抑制剂和VEGF抑制剂的敏感性。MORPHEUS-liver Ib/II期研究探讨了抗TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在晚期HCC中的疗效,结果显示联合治疗组的PFS更长,ORR为42.5%,而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组为11.1%。

肝脏定向放疗可以改变免疫微环境并增强免疫治疗的效果。放疗通过改变肝脏细胞因子环境,增加肝脏T细胞浸润并减少髓系细胞数量,同时增加肿瘤细胞上的PD-L1表达并减少肝脏T细胞凋亡。肝脏定向放疗联合PD-L1抑制剂还可以通过增加IFN-γ的产生减少其他部位的转移。

小结

肝脏的内在免疫耐受机制限制了免疫治疗在原发性肝癌中的疗效,而在继发性肝转移瘤中的效果更差。然而,通过联合VEGF抑制剂、双药免疫治疗或探索TIGIT抑制剂、放疗等新策略,仍有望克服耐药机制。未来的研究方向可能集中在联合治疗策略上,包括双特异性抗体和抗体偶联药物(ADC)等新型药物的开发。


参考文献

David Cheng,and Ian Chau.The Liver Is an Immunosuppressive Environment: Fact or Myth? ASCO Daily News.

责任编辑:肿瘤资讯-QTT
排版编辑:肿瘤资讯-AS



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评论
03月13日
王尚凯
封丘县人民医院 | 皮肤科
群的大量环境抗原和分子接触。因此,肝脏需要在肠道和全身循环之间起到缓冲作用,并耐受大量的免疫原性负荷。
03月13日
王尚凯
封丘县人民医院 | 皮肤科
好好学习。
03月13日
马坊
漳州市医院 | 大肠外科
耐药机制到联合策略突破