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术前放疗是时候退出了吗？基于新进展的局部食管/胃食管腺癌围术期治疗策略

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌的预后较差，患者的5年相对生存率仅为21.6%。对于局部晚期食管腺癌（EAC）和胃食管结合部腺癌（GEJ），术前放化疗（CRT）与围手术期化疗的优劣一直是争议的焦点。ESOPEC和TOPGEAR两项重磅研究结果公布，进一步推动了这一领域的治疗策略转变。本文旨在基于前沿研究的关键发现，探讨其对临床实践的潜在影响。

研究背景与争议

自2012年CROSS研究确立术前CRT联合手术为可切除食管癌的标准治疗方案以来，术前CRT在食管鳞癌（ESCC）中仍占据重要地位。然而，对于EAC，CROSS研究的长期随访显示，ESCC患者的中位总生存期（mOS）明显优于EAC患者（81.6个月 vs. 43.2个月）^[1]。这一差异促使研究者进一步探索EAC的优化治疗策略。

2006年MAGIC研究^[2]和2019年FLOT4研究^[3]确立了围手术期化疗在胃腺癌（GAC）和GEJ腺癌中的地位。FLOT方案相较于ECF/ECX方案显著改善了mOS（50个月 vs. 35个月），使其成为GAC和GEJ腺癌的首选化疗方案。然而，FLOT与CROSS方案在GEJ腺癌中的直接对比一直缺乏头对头研究，临床实践中多依赖机构偏好和放疗资源的可及性。

ESOPEC研究^[4]：FLOT vs. CROSS的直接对决

ESOPEC研究是一项多中心随机对照研究，旨在比较FLOT围手术期化疗与CROSS术前CRT在局部EAC（临床分期T1N+或T2-4a，N0/+）中的疗效。研究纳入2016年至2020年间25家德国中心的患者，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括次要终点包括无事件生存期（EFS）、术后病理分期、术后并发症、无复发生存期（RFS）、不良事件、肿瘤复发部位和生活质量（QOL）。

关键研究结果显示，FLOT组的mOS显著优于CROSS组（HR 0.70；95% CI, 0.53~0.92；P=0.012）。FLOT组的病理完全缓解（pCR）率为16.8%，也高于CROSS组的10%。CROSS组的治疗完成率较FLOT组更低（67.7% vs.的87.3%），且术后30天死亡率较高（1.7% vs. 1.0%）。这些数据表明，围手术期FLOT化疗在局部晚期EAC患者中具有生存优势，且耐受性更好。

TOPGEAR研究^[5]：术前CRT在GAC/GEJ腺癌中的附加价值探讨

TOPGEAR研究是一项国际多中心III期试验，比较了术前CRT联合围手术期化疗与单纯围手术期化疗在可切除GAC和GEJ腺癌中的疗效。研究纳入cT3-4/N0/+患者，主要终点为OS。结果显示，尽管术前CRT组的pCR率较高（17% vs 8%），但两组的中位OS（46个月 vs 49个月）和中位PFS（31个月 vs 32个月）无显著差异。因此，在可切除GAC和GEJ腺癌患者中，术前CRT联合围术期化疗较单独围手术期化疗提升了pCR，但并未改善患者的生存获益。

特殊人群考量

除了ESOPEC和TOPGEAR试验的一般结论外，EAC人群中的某些亚组值得特别考虑。这包括可能难以耐受标准FLOT的患者，如老年人。在老年患者中，FLOT方案的耐受性较差，但仍显示出优于其他治疗策略的疗效^[6]。FLOT65+研究^[7]显示，尽管FLOT方案在老年患者中增加了3~4级毒性（如中性粒细胞减少和腹泻），但其疗效优于FOLFOX方案。此外，微卫星高度不稳定性（MSI-H）患者对免疫治疗极为敏感，NEONIPIGA试验显示^[8]，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的pCR率高达58.6%，远高于FLOT方案的历史数据（7%~20%）。因此对于这类患者，免疫治疗应是其合适的治疗方案。

免疫时代下的探索方向

尽管ESOPEC和TOPGEAR试验的结果支持围手术期FLOT化疗在EAC中的优势，但放疗在食管鳞癌（ESCC）等上消化道肿瘤中仍具有重要地位。ESMO指南推荐局部晚期ESCC患者接受根治性CRT^[9]，而NCCN指南也建议局部晚期ESCC患者接受术前或根治性CRT^[10]。此外，放疗在姑息治疗中仍具有不可替代的作用，特别是在控制肿瘤出血和缓解症状方面。

未来，随着免疫治疗的广泛应用，放疗与免疫治疗的协同作用可能重新引发对术前放疗的讨论。CheckMate-577研究显示^[11]，术前CRT联合术后纳武利尤单抗显著延长了无病生存期（DFS），并降低了远处复发的风险。这一结果提示，放疗与免疫治疗的联合可能在未来成为EAC治疗的新方向。

总体而言，基于当前证据，EAC的术前治疗应优先考虑围手术期FLOT化疗，而非常规使用放疗^[6]。然而，放疗在特定人群和场景中仍具有不可替代的作用。随着免疫治疗和靶向治疗的进展，未来可能重新定义放疗在EAC治疗中的地位。

参考文献

1.van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB, et al; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012;366:2074-2084.

2.Cunningham, D, Allum WH, Stenning SP, et al; MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355:11-

3.Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a ran-domised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393:1948-1957.

4.Hoeppner J, B.T., Lordick F, et al. Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy(FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS proto-col) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPECtrial). Presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO)Annual Meeting. 2024.

5.Leong T, Smithers BM, Michael M, et al. Preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1810–1821.

6.Pabon CM, Spieler B, Li JJ, Ajani J, Hosein PJ, Blum Murphy M. Is it time to retire preoperative radiation for localized esophageal and gastro-esophageal adenocarcinoma?. Oncologist. 2025;30(1):oyae371.

7.Lorenzen S, Pauligk C, Homann N, et al. Feasibility of perioperative chemotherapy with infusional 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin with (FLOT) or without (FLO) docetaxel in elderly patients with locally advanced esophagogastric cancer. Br J Cancer.2013;108:519-526.

8.Andre T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023;41:255-265.

9.Obermannova R, Alsina M, Cervantes A, et al; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org.Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33:992-1004

10.Network, N.C.C. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers Version 4.2024. November 8, 2024.

11.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med. 2021;384:1191-1203.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

03月14日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

基于当前证据，EAC的术前治疗应优先考虑围手术期FLOT化疗，而非常规使用放疗