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术前放疗是时候退出了吗?基于新进展的局部食管/胃食管腺癌围术期治疗策略

03月13日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

食管癌的预后较差,患者的5年相对生存率仅为21.6%。对于局部晚期食管腺癌(EAC)和胃食管结合部腺癌(GEJ),术前放化疗(CRT)与围手术期化疗的优劣一直是争议的焦点。ESOPEC和TOPGEAR两项重磅研究结果公布,进一步推动了这一领域的治疗策略转变。本文旨在基于前沿研究的关键发现,探讨其对临床实践的潜在影响。

研究背景与争议

自2012年CROSS研究确立术前CRT联合手术为可切除食管癌的标准治疗方案以来,术前CRT在食管鳞癌(ESCC)中仍占据重要地位。然而,对于EAC,CROSS研究的长期随访显示,ESCC患者的中位总生存期(mOS)明显优于EAC患者(81.6个月 vs. 43.2个月)[1]。这一差异促使研究者进一步探索EAC的优化治疗策略。

2006年MAGIC研究[2]和2019年FLOT4研究[3]确立了围手术期化疗在胃腺癌(GAC)和GEJ腺癌中的地位。FLOT方案相较于ECF/ECX方案显著改善了mOS(50个月 vs. 35个月),使其成为GAC和GEJ腺癌的首选化疗方案。然而,FLOT与CROSS方案在GEJ腺癌中的直接对比一直缺乏头对头研究,临床实践中多依赖机构偏好和放疗资源的可及性。

ESOPEC研究[4]:FLOT vs. CROSS的直接对决

ESOPEC研究是一项多中心随机对照研究,旨在比较FLOT围手术期化疗与CROSS术前CRT在局部EAC(临床分期T1N+或T2-4a,N0/+)中的疗效。研究纳入2016年至2020年间25家德国中心的患者,主要终点为总生存期(OS),次要终点包括次要终点包括无事件生存期(EFS)、术后病理分期、术后并发症、无复发生存期(RFS)、不良事件、肿瘤复发部位和生活质量(QOL)。

关键研究结果显示,FLOT组的mOS显著优于CROSS组(HR 0.70;95% CI, 0.53~0.92;P=0.012)。FLOT组的病理完全缓解(pCR)率为16.8%,也高于CROSS组的10%。CROSS组的治疗完成率较FLOT组更低(67.7% vs.的87.3%),且术后30天死亡率较高(1.7% vs. 1.0%)。这些数据表明,围手术期FLOT化疗在局部晚期EAC患者中具有生存优势,且耐受性更好。

TOPGEAR研究[5]:术前CRT在GAC/GEJ腺癌中的附加价值探讨

TOPGEAR研究是一项国际多中心III期试验,比较了术前CRT联合围手术期化疗与单纯围手术期化疗在可切除GAC和GEJ腺癌中的疗效。研究纳入cT3-4/N0/+患者,主要终点为OS。结果显示,尽管术前CRT组的pCR率较高(17% vs 8%),但两组的中位OS(46个月 vs 49个月)和中位PFS(31个月 vs 32个月)无显著差异。因此,在可切除GAC和GEJ腺癌患者中,术前CRT联合围术期化疗较单独围手术期化疗提升了pCR,但并未改善患者的生存获益。

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特殊人群考量

除了ESOPEC和TOPGEAR试验的一般结论外,EAC人群中的某些亚组值得特别考虑。这包括可能难以耐受标准FLOT的患者,如老年人。在老年患者中,FLOT方案的耐受性较差,但仍显示出优于其他治疗策略的疗效[6]。FLOT65+研究[7]显示,尽管FLOT方案在老年患者中增加了3~4级毒性(如中性粒细胞减少和腹泻),但其疗效优于FOLFOX方案。此外,微卫星高度不稳定性(MSI-H)患者对免疫治疗极为敏感,NEONIPIGA试验显示[8],纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的pCR率高达58.6%,远高于FLOT方案的历史数据(7%~20%)。因此对于这类患者,免疫治疗应是其合适的治疗方案。

免疫时代下的探索方向

尽管ESOPEC和TOPGEAR试验的结果支持围手术期FLOT化疗在EAC中的优势,但放疗在食管鳞癌(ESCC)等上消化道肿瘤中仍具有重要地位。ESMO指南推荐局部晚期ESCC患者接受根治性CRT[9],而NCCN指南也建议局部晚期ESCC患者接受术前或根治性CRT[10]。此外,放疗在姑息治疗中仍具有不可替代的作用,特别是在控制肿瘤出血和缓解症状方面。

未来,随着免疫治疗的广泛应用,放疗与免疫治疗的协同作用可能重新引发对术前放疗的讨论。CheckMate-577研究显示[11],术前CRT联合术后纳武利尤单抗显著延长了无病生存期(DFS),并降低了远处复发的风险。这一结果提示,放疗与免疫治疗的联合可能在未来成为EAC治疗的新方向。

总体而言,基于当前证据,EAC的术前治疗应优先考虑围手术期FLOT化疗,而非常规使用放疗[6]。然而,放疗在特定人群和场景中仍具有不可替代的作用。随着免疫治疗和靶向治疗的进展,未来可能重新定义放疗在EAC治疗中的地位。


参考文献

1.van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB, et al; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012;366:2074-2084.

2.Cunningham, D, Allum WH, Stenning SP, et al; MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355:11-

3.Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a ran-domised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393:1948-1957.

4.Hoeppner J, B.T., Lordick F, et al. Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy(FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS proto-col) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPECtrial). Presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO)Annual Meeting. 2024.

5.Leong T, Smithers BM, Michael M, et al. Preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1810–1821.

6.Pabon CM, Spieler B, Li JJ, Ajani J, Hosein PJ, Blum Murphy M. Is it time to retire preoperative radiation for localized esophageal and gastro-esophageal adenocarcinoma?. Oncologist. 2025;30(1):oyae371.

7.Lorenzen S, Pauligk C, Homann N, et al. Feasibility of perioperative chemotherapy with infusional 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin with (FLOT) or without (FLO) docetaxel in elderly patients with locally advanced esophagogastric cancer. Br J Cancer.2013;108:519-526.

8.Andre T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023;41:255-265.

9.Obermannova R, Alsina M, Cervantes A, et al; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org.Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33:992-1004

10.Network, N.C.C. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers Version 4.2024. November 8, 2024.

11.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med. 2021;384:1191-1203.

责任编辑:肿瘤资讯-QTT
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评论
03月14日
夏月琴
盐城市第七人民医院(盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院) | 肿瘤内科
基于当前证据,EAC的术前治疗应优先考虑围手术期FLOT化疗,而非常规使用放疗