首页 > 文章详情

【中国好声音】徐卫/梁金花教授：SH3GL1或可成为DLBCL的新型预后生物标志物和治疗靶点

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的主要亚型，具有侵袭性强、生物学异质性高和预后不良的特点。尽管化疗尤其是利妥昔单抗（抗CD20单抗）的引入显著提高了DLBCL患者的生存率，但仍有40%~50%的患者面临疾病进展的挑战。因此，探索新的治疗靶点和策略具有重要的临床价值。

近年来，铁死亡作为一种新发现的铁依赖性非凋亡细胞死亡方式，因其在多种癌症中的关键作用而受到关注。铁死亡与DLBCL的发生、发展和耐药性密切相关，但其具体机制尚不清楚。近日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）徐卫/梁金花教授团队在Clinical and Translational Medicine杂志上发表了一项重要研究成果，揭示了SH3GL1激活的FTH1在DLBCL中抑制铁死亡（ferroptosis）并介导多柔比星耐药性的新机制，强调了SH3GL1作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。

图片1.png
本研究利用Depmap数据库基于CRISPR/Cas9敲除分析，识别出SH3GL1（编码内吞蛋白A2）作为DLBCL细胞增殖和存活的关键基因。研究团队对126例石蜡包埋的DLBCL临床样本进行免疫组化（IHC）染色，分析SH3GL1表达水平与预后的关系。此外，研究结合高通量测序技术（如Deep-DIA和LCMS）与功能验证技术（包括CRISPR/Cas9基因编辑、异种移植模型和分子通路分析），深入探讨SH3GL1在DLBCL进展中的具体机制。

主要研究结果如下：

1.SH3GL1对DLBCL细胞增殖和存活的影响

利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除SH3GL1后，研究团队发现DLBCL细胞系（包括FARAGE、SUDHL4和SUDHL8）的增殖受到显著抑制，细胞死亡率显著增加。体外实验中，SH3GL1敲除的DLBCL细胞在培养5天后的生长曲线显示明显的生长抑制（P<0.001）。此外，通过流式细胞术检测细胞死亡率，发现SH3GL1敲除组的细胞死亡率在敲除后第7天显著高于对照组（P<0.01）。在体内实验中，通过构建FARAGE和SUDHL8细胞系的异种移植小鼠模型，研究团队观察到SH3GL1敲除组的肿瘤体积显著小于野生型组（P<0.001），且肿瘤组织中SH3GL1蛋白水平显著降低。这些结果表明，SH3GL1在DLBCL细胞的增殖和存活中发挥着关键作用。

2.SH3GL1在DLBCL中的表达与预后相关性

通过对126例新诊断的DLBCL患者的石蜡包埋样本进行IHC分析，研究发现SH3GL1蛋白在DLBCL组织中的表达水平显著高于正常对照组。根据IHC评分，患者被分为低表达组（n=81）和高表达组（n=45）。高表达组的患者表现出更差的预后，包括更低的总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率。具体而言，高表达组的3年OS率为61.79%，而低表达组为93.83%（P=0.001）。PFS率方面，高表达组为42.86%，低表达组为77.68%（P=0.002）。此外，多变量Cox回归分析显示，SH3GL1高表达是DLBCL患者OS率和PFS率的独立预后因素（HR=2.54，95% CI：1.33-4.83，P=0.005；HR=3.98，95% CI：1.34-11.85，P=0.013）。这些结果表明，SH3GL1的表达水平可以作为DLBCL预后评估的重要指标。

3.SH3GL1与铁死亡的相关性

研究进一步探讨了SH3GL1在DLBCL细胞铁死亡中的作用。通过Deep-DIA蛋白质组学和LC-MS代谢组学分析，研究团队发现SH3GL1敲除后，DLBCL细胞中与铁死亡和自噬相关的通路被显著激活。特别是铁蛋白重链1（FTH1）的表达水平在SH3GL1敲除后显著下降。FTH1是维持细胞铁稳态的关键蛋白，其表达的下调可能导致细胞内铁水平升高，从而诱导铁死亡。实验中，SH3GL1敲除的DLBCL细胞表现出更高的细胞内铁水平和脂质活性氧（ROS）积累，这与铁死亡的典型特征一致。此外，使用铁死亡抑制剂（FER1）和铁螯合剂（DFO）可以显著逆转SH3GL1敲除引起的细胞死亡，进一步证实了铁死亡在其中的关键作用。

4.SH3GL1通过FTH1调节铁死亡

为了验证SH3GL1是否通过FTH1调节铁死亡，研究团队进行了共免疫沉淀实验，但未发现SH3GL1与FTH1之间存在直接结合。然而，通过CRISPR/Cas9技术敲除FTH1后，DLBCL细胞表现出与SH3GL1敲除相似的铁死亡特征，包括细胞死亡率增加、脂质ROS和丙二醛（MDA）水平升高。此外，FTH1的敲除也导致自噬标志物LC3-II的表达增加，表明FTH1的缺失可能通过激活自噬途径促进铁死亡。这些结果表明，SH3GL1可能通过调节FTH1的表达间接影响铁死亡过程。

5.SH3GL1对多柔比星耐药性的影响

研究还发现，SH3GL1的高表达与DLBCL细胞对多柔比星的耐药性相关。在多柔比星处理后，SH3GL1的蛋白表达水平显著上调，表明其可能参与了多柔比星诱导的细胞死亡调控。通过CCK-8实验，研究团队发现SH3GL1过表达的DLBCL细胞对多柔比星的半数抑制浓度（IC₅₀）显著升高，而SH3GL1敲除的细胞对多柔比星的敏感性增加。此外，流式细胞术检测显示，SH3GL1过表达的DLBCL细胞在多柔比星处理后表现出更低的细胞死亡率，且铁死亡标志物（如脂质ROS和MDA）的水平显著降低。这些结果表明，SH3GL1通过抑制铁死亡，降低了DLBCL细胞对多柔比星的敏感性，从而赋予细胞耐药性。

图片7.png

图1. SH3GL1激活的FTH1抑制DLBCL中的铁凋亡并接到多柔比星抗性的示意模型图

结论

本研究强调了SH3GL1作为DLBCL预后生物标志物和潜在治疗靶点的重要性，为开发针对铁死亡的治疗策略提供了新的方向，有望克服药物耐药性，改善患者预后。未来的研究将进一步探索SH3GL1在DLBCL中的作用机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

参考文献

Duan Z W, Wang W T, Wang Y, et al. SH3GL1‐activated FTH1 inhibits ferroptosis and confers doxorubicin resistance in diffuse large B‐cell lymphoma[J]. Clinical and Translational Medicine, 2025, 15(3): e70246.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

03月18日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

使用铁死亡抑制剂和铁螯合剂可以显著逆转SH3GL1敲除引起的细胞死亡

03月16日

魏巧

天津医科大学第二医院 | 放射治疗科

很好的学习文献谢谢分享

03月15日

郭东良

滨州市第二人民医院 | 放疗科

好好学习天天向上加油