2025年2月1日，法国Besançon大学医院的Borg C教授团队在Cancer Research Communications期刊上发表了题为“Stanniocalcin 1 in Patients with Refractory Colorectal Cancer Treated with Regorafenib: A Post Hoc Biomarker Analysis of the TEXCAN and CORRECT Trials”的研究论文。该研究基于TEXCAN和CORRECT临床试验数据，深入探讨了STC1（Stanniocalcin 1）在化疗耐药性转移性结直肠癌（mCRC）患者中的预后和预测价值。研究发现，STC1水平升高与患者不良预后相关，同时可能作为瑞戈非尼疗效的潜在预测生物标志物，为个体化治疗提供了新的思路。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
研究背景
在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，尽管化疗和靶向治疗在一定程度上改善了预后，但耐药性仍是重大挑战，尤其在疾病进展或复发后，治疗选择有限。
瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制血管生成等多种途径，在难治性mCRC中展现疗效。然而，其疗效受患者分子特征和肿瘤微环境影响，因此寻找预测其疗效的生物标志物对个体化治疗至关重要。
肿瘤微环境在mCRC的进展和转移中起关键作用，其中，血管生成素2（ANG2）调控血管生成，钙结合蛋白1（STC1）则影响肿瘤增殖、侵袭和转移。研究表明，ANG2高表达提示预后较差，而STC1与缺氧、代谢及基质相互作用相关，可能在肿瘤微环境中发挥重要作用。
本研究旨在评估STC1在难治性mCRC中的预后和预测价值，分析TEXCAN和CORRECT试验患者的血浆样本，以揭示其与瑞戈非尼疗效的关系，为临床实践提供依据。
研究方法
在EPITOPES-CRC02、TEXCAN和CORRECT临床试验中，分析了健康志愿者和结直肠癌患者的血浆样本，以评估STC1蛋白水平。健康志愿者血浆用于确定STC1的正常分布，EPITOPES-CRC02研究中的样本用于评估未经治疗的mCRC患者STC1水平，TEXCAN和CORRECT研究则关注化疗耐药性mCRC患者。血浆样本通过ELISA法测量ANG2和STC1蛋白水平，基因表达分析使用GSE178318数据库中的单细胞RNA测序数据。统计分析通过Cox比例风险模型评估STC1对患者预后的影响，并进行预后和预测分析。
研究结果
1.化疗耐药性mCRC患者的 STC1 血浆蛋白水平升高
在对健康志愿者、未经治疗的mCRC患者（EPITOPES-CRC02研究）以及化疗耐药性mCRC患者（CORRECT研究）进行STC1血浆蛋白水平分析时，发现化疗难治性患者的STC1水平显著升高。健康志愿者的STC1水平中位数为123 pg/mL，而未经治疗的mCRC患者为215 pg/mL，化疗耐药性mCRC患者则为1,211 pg/mL。结果显示，晚期疾病及化疗难治性患者的STC1血浆蛋白水平明显升高（P<0.001）（表1）。
表1. STC1血浆蛋白在不同患者群体中的表达
进一步分析通过单细胞RNA测序数据表明，STC1主要在内皮细胞中表达，特别是在Cluadin 5表达的内皮细胞簇中，提示STC1的产生与晚期结直肠癌中的内皮细胞活化相关，而非与肿瘤细胞数量相关。
2. TEXCAN 试验中，STC1 而非 ANG2 是化疗耐药性 mCRC 患者的潜在预后生物标志物
在TEXCAN试验中，研究了STC1和ANG2作为化疗耐药性mCRC患者的预后生物标志物的潜力。此前研究表明STC1和ANG2水平存在相关性，且二者均在内皮细胞中表达，因此本研究进一步评估其预后价值。STC1蛋白水平数据来自48名接受瑞戈非尼治疗的化疗耐药性mCRC患者，STC1的中位数水平为690 pg/mL（范围：135~1,390）。分析显示，血浆ANG2水平与总生存期（OS）无显著相关性（log-rank P=0.6417），但STC1水平较高（≥中位数）的患者生存期显著较短（中位OS为3.42个月），相比之下，STC1水平较低的患者中位OS为6.87个月（log-rank P=0.0072）（图1）。这些结果表明，STC1可能是化疗耐药性mCRC患者的潜在预后生物标志物，尤其是在接受瑞戈非尼治疗的患者群体中。
3.CORRECT 试验中 STC1 对难治性 mCRC 患者预后价值的验证分析
在CORRECT试验中，进一步验证了STC1作为难治性mCRC患者预后生物标志物的潜力。分析了760名参与者中646名患者（瑞戈非尼组435名，安慰剂组211名）的血浆STC1蛋白水平，结果显示，瑞戈非尼组（中位数：1,181 pg/mL）与安慰剂组（中位数：1,233 pg/mL）之间的STC1水平没有显著差异（P=0.7）（表2）。通过CORRECT人群确定了基线血浆STC1的优化截止值为1,436.87 pg/mL，能够更好地区分患者的死亡风险。此外，在EPITOPES-CRC02研究中，只有7%的未治疗转移性结直肠癌患者的STC1水平高于1,400 pg/mL，表明STC1可能是与化疗难治性环境相关的生物标志物。
表2.CORRECT 研究总队列和 STC1 亚组的基线特征
进一步分析发现，STC1低水平（<1,436.87 pg/mL，n=400）患者与STC1高水平（≥1,436.87 pg/mL，n=246）患者的基线特征基本一致，但在肝转移的分布上存在显著差异（P<0.001）。在总体人群中，STC1低组患者的中位OS为7.63个月，显著长于STC1高组的3.81个月（HR=2.12，P<0.001）。无论在瑞戈非尼组（HR=1.90，P<0.001）还是安慰剂组（HR=2.69，P<0.001），STC1低水平患者的OS均显著长于STC1高水平患者，进一步支持STC1作为预后生物标志物的价值。基于多变量Cox回归模型分析，STC1血浆水平（HR=1.35，P=0.009）、瑞戈非尼治疗（HR=0.71，P<0.001）、ECOG体能状态（HR=1.53，P<0.001）和肝转移（HR=1.56，P<0.001）等因素与患者OS密切相关（图2），进一步验证了STC1在难治性mCRC患者中的预后价值。
4.CORRECT 试验中接受瑞戈非尼或安慰剂治疗的化疗难治性 mCRC 患者的 STC1 预测潜力
该研究进一步评估了在CORRECT试验中STC1蛋白水平对瑞戈非尼疗效的预测潜力。结果显示，STC1水平与瑞戈非尼的疗效存在显著关联，表明STC1可能具有预测瑞戈非尼疗效的潜力。在STC1高水平组中，瑞戈非尼治疗显著延长了患者的总体生存期（OS），而在STC1低水平组中，瑞戈非尼的疗效不显著（图3）。此外，研究还发现STC1对ECOG体能状态和肝转移的存在具有额外的预测价值。
尽管研究还评估了另一种缺氧相关生物标志物LDH对瑞戈非尼疗效的影响，但结果显示LDH水平与瑞戈非尼的疗效无关。这些结果表明，STC1可能是预测瑞戈非尼疗效的潜在生物标志物，尤其是在STC1高水平的患者中。
讨论
本研究发现，STC1在化疗耐药的转移性结直肠癌（mCRC）患者血浆中高表达，且高水平STC1与不良预后相关。尽管瑞戈非尼治疗对所有患者均有益，但STC1高水平组患者的获益更大，提示STC1可能作为瑞戈非尼疗效的预测标志物。
STC1与ANG2相关，参与血管生成、基质重塑和化疗耐药等过程。与诊断时相比，化疗耐药后STC1水平显著升高，表明其在晚期疾病中发挥重要作用。STC1受缺氧诱导，可能通过多种机制促进肿瘤进展和耐药。
研究存在回顾性分析和组间不平衡等局限性，需进一步验证STC1的最佳阈值和预测价值。总而言之，STC1是化疗难治性mCRC患者预后和瑞戈非尼疗效的潜在生物标志物，值得深入研究。
Vienot A, Vernerey D, Bouard A, Klajer E, Kim S, Tournigand C, Louvet C, André T, Rousseau B, Wespiser M, Spehner L, Wang YA, Weispfenning A, Dochy E, Borg C. Stanniocalcin 1 in Patients with Refractory Colorectal Cancer Treated with Regorafenib: A Post Hoc Biomarker Analysis of the TEXCAN and CORRECT Trials. Cancer Res Commun. 2025 Feb 1;5(2):287-294.
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley
苏公网安备32059002004080号
