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【中国好声音】瑞金医院血液科许捷医生团队：BCMA阴性复发骨髓瘤治疗新进展——ANXA1拮抗剂或可突出重围，为患者开辟治疗新路径

03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍不可治愈。由于其具有独特的肿瘤克隆演变和骨髓微环境重塑等生物学特征，给临床治疗带来了极大挑战。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为MM患者带来了更多的治疗选择。尽管靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法展现出显著的疗效，但远期随访数据显示大部分患者仍发生疾病进展，其中BCMA阴性复发是导致MM患者治疗失败的重要原因之一。
近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科许捷医生团队在Molecular Therapy杂志上发表了一项重要研究。该研究深入探讨了MM患者BCMA阴性复发的机制，并提出了一种潜在的治疗方案。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，以供大家学习。

许捷

副主任医师

副研究员，硕士生导师，瑞金医院血液科副主任，美国宾夕法尼亚大学访问学者。

主持国家自然科学基金3项。获上海市浦江人才、上海青年科技启明星等称号。获转化医学创新奖、九龙医学优秀青年人才奖、医树青年创新奖、上海市优秀青年医师、瑞金医院十佳青年等荣誉。
社会学术组任职：
● 2020.05~至今，美国血液学协会（ASH）成员
● 2020.12~至今，美国肿瘤免疫治疗协会（SITC）成员
● 2019.06~2022.05，上海交通大学女教师女医师学术交流协会秘书长

该研究首先对一例接受CAR-T细胞治疗达完全缓解后复发的MM患者进行了骨髓样本分析。通过不同阶段骨髓样本的单细胞转录组测序研究，发现患者复发时骨髓中的CAR-T细胞比例明显下降，呈现出功能衰竭和增殖能力下降的表型，提示患者的CAR-T细胞的免疫监视功能受损。

进一步分析发现，在复发样本中，内源性T细胞中的CD8+效应记忆/效应T细胞亚群比例有所减少，而具有细胞毒性的T细胞亚群仍保持一定的比例。然而，与缓解期相比，复发时的T细胞显示出更高的线粒体应激相关基因表达水平，且基因组不稳定性和氧化应激相关的信号通路被激活。这表明内源性T细胞在复发时也可能存在功能障碍。

此外，研究者还对患者的CD138+细胞进行了分析，发现复发时MM细胞中BCMA的表达显著降低或缺失，而其他浆细胞标志物如CD38、SDC1等的表达保持稳定。这群复发肿瘤细胞与CAR-T治疗前的肿瘤细胞具有相同的克隆免疫球蛋白基因重排表型。此外，扩大样本研究还发现，BCMA 阴性MM细胞可存在于未接受CAR-T细胞治疗的患者中，值得关注的是，其内在ANXA1转录本水平升高，这可能与肿瘤细胞增殖能力和免疫逃逸能力增强有关。

为了验证ANXA1在BCMA阴性MM细胞中的作用，研究者进行了体外实验。通过CRISPR-Cas9技术敲除MM细胞系中的TNFRSF17基因（编码BCMA），发现ANXA1表达升高，且骨髓瘤细胞增殖能力增强。进一步的机制研究显示，ANXA1的上调激活了AMPKα信号通路，从而促进了MM细胞的增殖。而抑制ANXA1表达或阻断其下游信号通路，可显著降低BCMA阴性MM细胞的增殖能力。此外，ANXA1还能够通过其受体FPR2影响CAR-T细胞的功能，使其活性受到抑制。在小鼠模型中，ANXA1拮抗剂联合CAR-T细胞治疗，能够显著延缓BCMA阴性MM细胞的生长，提高治疗效果。与单独使用CAR-T细胞治疗相比，联合治疗组的肿瘤体积更小，且CAR-T细胞对MM细胞的杀伤能力增强。这表明靶向ANXA1可能是克服BCMA阴性复发的有效策略。

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ANXA1或是开启BCMA阴性复发MM治疗新局的关键“钥匙”

总体而言，该研究深入探讨了MM患者在接受BCMA CAR-T细胞治疗后出现BCMA阴性复发的潜在机制，并提出了一种新的治疗方案。研究发现，BCMA阴性MM细胞通过上调ANXA1表达，激活AMPKα信号通路，从而获得增殖优势并逃避免疫攻击。同时，ANXA1还能够影响CAR-T细胞的功能，使其活性受到抑制。抑制ANXA1的治疗策略在体内外实验中均显示出良好的效果，为优化CAR-T细胞治疗提供了新的方向。

未来，进一步的研究可以集中在以下几个方面：首先是深入探讨ANXA1在MM细胞中的调控机制，寻找更多的上游调控因子；其次是探索ANXA1与其他信号通路之间的相互作用，以寻找更多的潜在治疗靶点；最后，开展更大规模的临床试验以验证靶向ANXA1联合CAR-T细胞治疗的安全性和有效性，为患者带来更好的预后。

结论

上述研究揭示了BCMA阴性MM细胞通过上调ANXA1表达，激活AMPKα信号通路，从而获得增殖优势并逃避免疫攻击的机制。同时，研究证实了ANXA1作为潜在治疗靶点的可行性，为优化MM患者的CAR-T细胞治疗策略提供了新的方向。

参考文献

Yang S, Wang G, Chen J, Zhang W, Wu J, Liu W, Bai L, Huang P, Mi J, Xu J. Myeloma cell intrinsic ANXA1 elevation and T cell dysfunction contribute to BCMA-negative relapse after CAR-T therapy. Mol Ther. 2025 Mar 7:S1525-0016(25)00175-3. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.03.001. Epub ahead of print. PMID: 40057828.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry