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【中国好声音】黄慧强教授团队：高剂量甲氨蝶呤联合伊布替尼和替莫唑胺在新诊断PCNSL中具有显著疗效和安全性

03月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤，主要发生在中枢神经系统。尽管近年来在诱导化疗方面取得了一定进展，但PCNSL患者的预后仍不理想，复发率高，且传统治疗方案存在显著的神经毒性。研究发现B细胞受体信号通路的基因突变（如MYD88和CD79B）在PCNSL中较为常见，这为靶向治疗提供了新的思路。伊布替尼作为一种BTK抑制剂，在复发/难治性（R/R）PCNSL中已显示出良好的疗效，但其在新诊断患者中的应用仍需进一步探索。

近日，Blood Cancer Discovery杂志发表了一项由中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队牵头开展的多中心、前瞻性2期临床研究，展示了高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、伊布替尼和替莫唑胺联合治疗方案（MIT方案）在新诊断PCNSL患者中的显著疗效和安全性。【肿瘤资讯】现将该研究结果整理如下，以飨读者。

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该研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期研究，共纳入35例患者，其中33例纳入最终分析。患者接受了MIT方案治疗，包括高剂量甲氨蝶呤（3.5 g/m²）、替莫唑胺（150 mg/m²）和伊布替尼（560 mg）。治疗每3周为一个周期，最多进行6个周期。达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者继续接受伊布替尼单药维持治疗，最长可达2年。

治疗反应

研究结果显示，诱导治疗后的最佳总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别为93.9%和72.7%。中位随访时间为26.1个月。2年无进展生存（PFS）率为57.6%（图1A），总生存率（OS）为84.8%（图1B）。
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图1. PFS和OS

Cox回归分析表明，无与PFS相关的临床特征。KPS评分≤60的患者OS较短（P=0.014）。12例年龄≤60岁且KPS评分≥60的患者选择接受伊布替尼维持治疗，无患者接受ASCT作为巩固治疗。截至目前，接受伊布替尼维持治疗的23例患者中有18例未发生疾病进展，中位PFS为26.5个月。

基线时肿瘤组织、CSF和血浆中的基因改变

在基线时，通过靶向测序对肿瘤组织、CSF和血浆样本进行了检测。结果显示：

肿瘤组织：检测到至少一个致病突变或拷贝数变异（CNV）的比例为100%（24/24）。
CSF：检测到的比例为83.3%（25/30）。
血浆：检测到的比例为53.6%（15/28）。

此外，肿瘤组织中的基因突变和CNV数量显著高于CSF和血浆。在肿瘤组织中发现的突变基因中，47.0%（241/513）也在CSF中被检测到，而13.6%（50/369）在血浆中被检测到。最常见的基因突变包括PIM1（肿瘤组织83.3%，CSF 52.0%）、MYD88（肿瘤组织70.8%，CSF 48.0%）、BTG2（肿瘤组织62.5%，CSF 36.0%）和CD79B（肿瘤组织58.3%，CSF 28.0%）。
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图2. 基线时肿瘤组织（A）、脑脊液（B）和血浆（C）样本的临床特征和基因组改变总结

ctDNA的基因突变和动态变化

研究还分析了基线时CSF和血浆中ctDNA的动态变化及其与治疗反应的关系。结果显示：

基线ctDNA水平：高IELSG评分（4-5）的患者CSF中ctDNA的等位基因变异频率（VAF）和浓度更高，但未达到统计学显著性。
预后相关突变：肿瘤组织中存在ATRX或TNFAIP3突变的患者PFS更短。
ctDNA清除与PFS：基线时CSF中存在突变基因的患者更容易出现疾病进展，且PFS更短。在接受两个周期MIT方案治疗后，CSF中ctDNA清除的患者PFS更长（P=0.044）。
动态监测：在治疗过程中，CSF中ctDNA水平的变化与影像学评估结果一致，可用于预测治疗效果和疾病复发风险。在达到CR的患者中未检测到ctDNA，而在疾病进展的患者中可检测到ctDNA。

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图3. 诱导治疗和维持治疗期间CSF和血浆中ctDNA的动态监测

安全性

3级及以上不良事件的发生率为27.3%（10/33），主要包括血小板减少（9.1%）、中性粒细胞减少（9.1%）、丙氨酸转氨酶升高（6.1%）、硬膜下血肿（6.1%）和肌酐升高（6.1%）。研究中未观察到与治疗相关的死亡事件。

总结

总体而言，该研究首次系统性地评估了MIT方案在新诊断PCNSL患者中的疗效和安全性，结果表明MIT方案联合伊布替尼单药维持在新诊断PCNSL患者中显示出良好的疗效和耐受性，ORR和CRR均较高，且2年PFS和OS结果令人鼓舞。伊布替尼维持治疗在达到CR或PR的患者中显示出长期无病生存的潜力。此外，研究还探索了ctDNA在治疗反应评估和疾病复发预测中的潜在价值，为未来的精准治疗提供了新的方向。

参考文献

Gao Y, Shan C, et al. High-dose methotrexate, ibrutinib, and temozolomide in the treatment of newly diagnosed primary CNS lymphoma: a multicenter, prospective phase-II study[J]. Blood Cancer Discovery, 2025.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

03月10日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

03月10日

李晓红

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

伊布替尼维持治疗在达到CR或PR的患者中显示出长期无病生存的潜力。

03月10日

李晓红

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

伊布替尼维持治疗在达到CR或PR的患者中显示出长期无病生存的潜力。