首页 > 文章详情

MET融合突变--“不可忽视”的晚期恶性肿瘤的可靶向的基因组变异

03月07日

来源：白色灯塔

【导言】

MET变异之前我们分享过： MET 14跳突、MET扩增及c-MET过表达。今天我们再来看看另一种MET变异类型： MET融合（特别提醒：本公众号所有推文仅传递领域进展，请勿基于本公众号的信息制定任何诊疗方案） ~

MET融合虽然在恶性肿瘤中罕见，但可能是参与激活下游信号通路和促进细胞增殖的功能性驱动基因。因此，人们认为MET融合可能是MET的可靶向基因组变异，而抑制MET被认为是携带MET融合患者的一种可选治疗选择。今天，跟大家分享一篇关于MET融合突变的综述，帮助大家对其有个宏观的认知。

一系列研究揭示了对MET变异具有致癌依赖性的实体瘤，并阐明了MET-TKI在治疗敏感型MET变异患者中的疗效。MET基因位于7号染色体上，编码MET蛋白。MET蛋白被证实是肝细胞生长因子(HGF)的受体，参与细胞增殖的生物调控。此外，MET变异被认为是NSCLC中主要的罕见致癌变异之一，最新研究发现了MET扩增在加速肿瘤生长和预测恶性肿瘤患者不良预后方面的重要作用。MET扩增和其他致癌突变，如MET外显子14跳跃突变，可激活属于MET信号传导的致癌途径中的信号转导。根据针对携带这些MET变异患者的临床试验结果，MET-TKI被认为是这些患者的有效且安全的选择。卡马替尼和特泊替尼是美国食品药品管理局批准的首批两种MET-TKI，它们对携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者有益。此外，另一种MET-TKI沃利替尼对治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者的抗癌疗效已在一项II期研究中得到证实。克唑替尼靶向ALK、ROS1和MET，也可成为携带敏感性MET变异患者的治疗选择。

最近的研究表明，MET融合是可检测到的新的MET变异，尽管MET融合的发生率较低。据报道，携带MET融合的患者可能对特定治疗（例如克唑替尼）有反应，但其人口统计学特征和治疗数据尚未得到很好的报道。在本综述中，我们通过在线数据库和已发表的研究确定了MET融合的发生率和受影响患者的人口统计学特征。此外，我们根据先前的研究总结了MET融合的细胞致癌功能。我们还纳入了已报道的携带原发性或获得性MET融合的癌症患者，以了解这些患者的潜在治疗方案。我们的研究结果表明，尽管MET融合的发生率很低，但在制定癌症患者的治疗策略时应予以考虑。

1、恶性肿瘤中MET融合的识别：发病率、人口统计学特征和细胞致癌功能

尽管MET基因的遗传变异在某些类型的肿瘤中相当普遍，特别是在黑色素瘤和NSCLC中，超过5%的患者患有MET基因变异，但MET融合在所有癌症类型中的发生率仍然很低。根据最新研究，不到1.1%的患者携带MET融合。脑癌中MET融合的发生率最高，约1.10%的患者被检测到，其次是胆管癌（0.52%的患者）、肺癌（0.07-0.30%的患者）、胃癌（0.25%的患者）和肠癌（0.14%的患者）。根据已发表的研究，其他类型癌症患者中只有不到0.10%携带MET融合。

为了进一步探究更大样本患者中MET融合的发生率，我们使用了cBioPortal癌症基因组学数据库并分析了结果。我们的分析共纳入了10项泛癌研究中的75,661名不同癌症类型的患者，每种癌症中MET融合的发生率都随着样本量的增加而增加。结果显示，6.50%的肝内胆管癌患者、0～2.00%的肾细胞癌患者、1.39%的肝外胆管癌患者、 0.64～1.06%的非小细胞肺癌患者、1.01%的肝细胞癌患者、0.23%的小细胞肺癌（SCLC）患者、0.23%的肝胆管癌患者、0.22%的食管胃癌患者、0.21%的卵巢癌患者、0.19%的子宫内膜癌患者、0.15%的软组织肉瘤患者、0.15%的胶质瘤患者和0.15%的甲状腺癌患者含有可检测到的MET融合（如图1A所示）。MET融合的患病率可能相对较低，但考虑到大量的癌症患者，仍是一个相当大的风险人群。因此，概述MET融合患者的特征并为这些个体提供治疗选择仍然很有意义。此外，值得注意的是，基因融合检测在技术上具有挑战性。在不同数据集中使用各种基因组检查方法可能会导致基于当前开放获取数据的分析不准确。

根据cBioPortal癌症基因组学数据库，不到1%(92/75661)的患者可检测到MET融合。但不同种族之间是否存在差异尚不清楚。如图1B所示，亚裔患者（ChinaPan-Cancer，OrigiMed，Nature2022）的MET融合发生率最高，约为1.05% ，远高于第二高发生率（MSKMetTropism，MSK，Cell2021，MET融合发生率：0.22%）。据我们所知，只有两项中国研究报道了携带MET融合的肺癌患者的人口统计学特征。这些研究表明患者的年龄并不是影响基因融合的特定因素，27至83岁之间的患者可检测到MET融合。两项研究指出，大部分携带MET融合基因的肺癌患者（89.3–92.3%）在确诊时即为肺腺癌（LUAD），但两项研究均未发现患者的吸烟史与MET融合有明确的相关性。

综述对已报道的携带MET融合基因的癌症患者的人口统计学特征进行了总结。本综述的入选标准为：1.患者人群：综述、病例报告或研究中确诊为MET融合基因的恶性肿瘤患者；2.干预措施：纳入患者时不限制治疗类型，但重点收集接受过MET-TKI治疗的患者的数据；3.PubMed中的搜索词：MET、MET融合、MET融合、MET突变和MET改变；搜索时间：2023年8月至2023年9月。从表1所列的研究得出结论，确诊为MET融合恶性肿瘤的患者年龄范围为27至74岁，平均为56.6岁。在这些患者中，60%的患者为女性，MET融合发生率没有明显的性别差异。

如引言部分所述，野生型MET蛋白是HGF的受体，可通过HGF刺激被激活（磷酸化）。多项研究集中于探究MET融合蛋白（一种变体蛋白）对MET细胞功能的影响。研究结果表明，MET融合蛋白（例如神经胶质瘤和胶质母细胞瘤细胞中的PTPRZ1-MET或肺癌细胞中的KIF5B-MET和EPHB4-MET）可上调MET蛋白的表达并增强其磷酸化，即使没有HGF刺激也是如此。在某些情况下，特别是PTPRZ1-MET融合蛋白，MET基因被破坏的点发生在起始密码子之前，就像在伴侣基因中一样。因此，这些融合产生的蛋白质可能是完整的MET蛋白，但现在受潜在更活跃的启动子调控。异常组成性磷酸化的MET蛋白可激活下游信号通路，包括MAPK通路、Akt通路和STAT3通路，这些事件的特征分别是ERK1/2、Akt和STAT3的磷酸化上调。后三条通路均被认为与肿瘤增殖和细胞凋亡逃逸有关，这些假设已在所列研究中通过体外和体内实验得到验证。因此，MET基因的这些异常融合充当了MET蛋白和下游信号通路激活的“驱动器”，使肿瘤细胞具有不依赖于HGF的自我激活能力。幸运的是，上述研究中的当前临床前证据表明，携带MET融合的肿瘤细胞对MET-TKI（如克唑替尼、特泊替尼、SGX523和foretinib）治疗敏感，这为携带MET融合的患者的治疗方法提供了基础。最重要的是，MET融合使肿瘤细胞能够消除对配体HGF的依赖，并参与致癌细胞通路成分的自身磷酸化。MET融合的致癌功能使其成为癌症的治疗靶点。

2、含有MET融合的人类基因组的分子图景：检测方法、融合伙伴和突变基因

如表1所示，所有报告的患者均采用了新一代测序（NGS）方法进行MET融合检测，但不同患者所采用的检测方法有所不同。基于DNA和RNA的NGS均被认为是可选的方法。基于RNA的NGS测序被认为更敏感，并且可以拓宽可用药靶点的范围，尽管它对样本质量要求较高。用于NGS检查的常规样本均适用于MET融合检测。用于NGS的样本大多为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本（41/74，55.4%）。此外，根据表1中的情况，其他类型样本如血浆（9/74，12.2%）、新鲜组织（3/74，4.1%）和胸腔积液（3/74，4.1%）均可用于MET融合检测。

关于MET基因融合的类型，在本综述中，我们确定了每种MET融合类型的发生率，发现KIF5B-MET（8/74，10.8％），HLA-DRB1-MET（8/74，10.8％），CAPZA2-MET（6/74，8.1％）和CD47-MET（6/74，8.1％）是最常见的四种突变类型，其次是EPHB4-MET（4/74，5.4％），ST7-MET（3/74，4.1％），CAV1-MET（2/74，2.7％），CD74-MET（2/74，2.7％）和MET-DST（2/74，2.7％）。其他类型的MET融合，如MET-ADAP1、ARL1-MET、MET-ATXN7L1、CCDC6-MET、CFTR-MET、COG5-MET、CTNNA3-MET、MET-CTTNBP2、CUX1-MET、MET-DOCK4、MET-DSTN、ECT2-MET、EHBP1-MET、EML4-MET、MET-EPHA1、ETV6-MET、MET-FOXP2、MET-GJC2、MET-HLA-DRB5、KCND2-MET、MET-LINC01392、LRIG3-MET、PRKAR1A-MET、STARD3NL-MET、MET-STEAP4、TFEC-MET、PRKAR2B-MET、TRIM4-MET,THAP5-MET,TNPO3-MET、MET-UBE2H、WEE2-AS1-MET、WNT2-MET和LINC01392-MET见于散发病例，每种类型仅在1例患者中检测到（1/74，1.4%）。与纳入患者中同时存在的MET外显子14跳跃突变（2/60，3.3%）相比，同时存在的MET扩增（16/69，23.2%）似乎与MET融合有更密切的关系，这与先前研究的体外实验结果一致。编码MET融合伴侣的基因分布在不同的染色体上，但大多数与MET基因位于同一条染色体上。

然后，我们在cBioPortal癌症基因组学数据库中探索了携带MET融合的患者的计算模式，如图1C所示；总共发现16个基因，即EGFR、MDM2、RBM10、CDK4、GLI1、PIK3C2G、EPHA7、DOT1L、CAPZA2、LRP1B、CDK6、MYCL、PNRC1、EPHA2、NRG3和COMETT，与MET融合具有统计学上显著的（P<0.05）计算率。在一项特定的研究工作中，科学家还记录了在MET融合患者中发现的突变特征。该提案包括CDK6和RBM10与MET融合的共同突变，这一发现也在最近的评论中得到了肯定。然而，突变和这些基因编码的蛋白质的功能变化之间的潜在联系仍有待进一步阐明。

3、MET融合患者的治疗：MET-TKI的治疗选择和疗效

根据既往研究和已报道的病例，如表1所示，我们发现多种MET-TKI被证实对MET融合患者有效。已报道的MET-TKI有克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、卡马替尼、沃利替尼、PLB-1001（博齐替尼）和恩沙替尼等7种。本综述还考虑了最佳治疗反应状态。

据报道，克唑替尼治疗了22名MET融合患者：8名患者作为一线治疗，14名患者作为一线后治疗。如表1所示，克唑替尼对MET融合患者表现出显著疗效。据报道，有4名患者接受了卡博替尼治疗。但只有1名患者接受了一线卡博替尼治疗，据报道未达到PFS(NR)。4名患者接受了特泊替尼治疗，其中1名完全缓解(CR)，2名患者部分缓解(PR)，1名患者的最佳缓解为疾病进展(PD)。其余3名患者接受了一线卡博替尼后治疗；其中1名患者对治疗表现出PR。另有3名患者接受了卡马替尼治疗，这3名患者均获得PR。分别接受替泊替尼、沃利替尼、PLB-1001（博齐替尼）和恩沙替尼治疗的患者均不足3名。

如本综述前面所述，MET的异常融合可以增强MET蛋白的表达并导致其异常活化，这表明MET-TKI具有抑制活化MET蛋白及其融合诱导的下游信号通路的潜在能力。对于携带CD47-MET和HLA-DRB1-MET的患者，MET-TKI的疗效似乎是确定的，所有患者都对MET-TKI治疗表现出反应。然而，鉴于MET融合的发生率太低，无法得出任何有力的结论，不同MET-TKI在携带MET融合患者中的疗效必须进一步验证。然而，无论采用哪种治疗方案，我们仍然推荐克唑替尼作为携带MET融合患者的潜在合适选择。值得注意的是， MET融合阳性患者接受MET-TKI治疗的临床结果均来自病例报告和回顾性研究，此外，MET融合患者对MET-TKI治疗反应的机制尚不明确，如果融合蛋白中不包含MET的激酶结构域，这些携带相关融合基因的患者自然对MET-TKI治疗无反应，而具有不同融合伴侣或融合位点的MET融合蛋白的功能及其对靶向药物的敏感性尚待进一步研究。

4、恶性肿瘤中原发性和获得性MET融合的特征和临床意义

国内外相关研究认为， MET蛋白的异常表达或激活与TKI耐药的产生密切相关，MET表达上调是EGFR-TKI耐药的主要旁路机制。 MET蛋白异常表达不仅可以激活经典的下游MAPK通路、Akt通路和STAT3通路（上述3种通路均参与抑制TKI诱导的细胞凋亡），还可以激活MET/MYC/AXL轴，增强耐药性。鉴于获得性MET功能异常在诱导TKI耐药中的关键作用，先前的研究也为联合治疗策略提供了新的思路，包括相关TKI和MET抑制剂（MET-TKI）联合治疗，以改善患者预后。正如我们上文总结的那样，MET基因的异常融合可作为MET上调和激活的触发因素。因此，从机制上讲，MET抑制可能是MET融合患者挽救治疗的一种潜在方法。

本综述共纳入39例检测到原发性MET融合的患者和9例检测到获得性MET融合的患者（其中4例有详细的治疗信息），如表1所示。通过对4例获得性MET融合患者的总结，我们发现，在这些患者对原发性靶点相关的TKI产生耐药后，单用MET-TKI或联合与原发性靶点相关的TKI（如EGFR敏感突变）治疗均可获得良好的疗效。这4例患者中，75%（3/4）在治疗后获得PR，1例患者获得CR。截至本文发表时，接受MET-TKI联合EGFR-TKI治疗的患者的中位PFS时间为NR。重要的是，2名携带获得性MET融合的患者接受了克唑替尼加EGFR-TKI（埃克替尼或吉非替尼）作为四线治疗，但仍表现出对治疗的显著反应，并达到PR甚至CR。因此，对于对与主要靶点相关的TKI产生耐药性的患者，联合疗法被认为是一种有效的挽救治疗方法。最新研究比较了原发性和获得性MET融合的MET伴侣基因，结果显示两组之间基因的功能富集存在显著差异。有趣的是， MET融合与较低的肿瘤突变负担相关，如图1D所示。

【小结】MET融合可能是可靶向的MET基因组变异，抑制MET被视为携带MET融合患者的基础治疗选择。根据本综述中的总结，我们推荐MET-TKI，作为治疗携带原发性MET融合患者的合适药物。对于在对针对原发性基因组改变的TKI（如敏感的EGFR突变）产生耐药性后携带获得性MET融合的患者，单独使用MET-TKI治疗或与针对原发性基因组改变的TKI（如EGFR-TKI）联合治疗，被认为是合理的挽救治疗选择。总之，尽管MET融合的发生率很低，但在制定癌症患者的治疗策略时应予以考虑。