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【中国好声音】吴一龙教授团队于Nature Medicine发表脑脊液ctDNA应用于CNS转移瘤的重磅探索

03月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中枢神经系统（CNS）转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的并发症之一，包括脑转移（BMs）和软脑膜转移（LMs）。近年来，CNS转移的发生率不断上升，且其临床表现高度异质化，给治疗带来了巨大挑战。传统的脑组织活检存在风险且难以重复进行，而液体活检技术的出现为解决这一问题提供了新的思路。脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新兴的生物标志物，已被证实优于血浆ctDNA用于LMs的诊断和CNS肿瘤的分子特征分析。然而，关于CSF ctDNA在CNS转移瘤中的临床应用潜力仍有许多问题亟待解答。近期，吴一龙教授团队在《Nature Medicine》（IF=58.7)杂志发表了一项突破性研究，揭示CSF ctDNA与CNS转移瘤负荷之间的关系、评估其独立预后价值，并探索基于CSF ctDNA的精准治疗策略，为临床诊疗带来新方向。

CSF ctDNA在CNS转移中的临床应用前景可期

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，中枢神经系统（CNS）转移的发生率呈上升趋势，且其临床表现高度异质化，导致许多患者面临早期死亡的风险。由于脑部肿瘤活检的局限性和危险性，我们对CNS转移的独特分子特征和生物标志物的理解仍十分有限。液体活检技术的出现为克服这一挑战提供了可能，而脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）因其在诊断软脑膜转移（LMs）和分子特征分析中的优越性而备受关注。然而，关于CSF ctDNA在CNS转移中的临床应用潜力，仍有许多问题亟待解答，例如其在CNS转移中的检测决定因素、风险分层模型的验证以及与治疗匹配的可行性等。

CSF ctDNA在多维度展现应用优势

患者队列

研究纳入了584名伴有CNS转移的NSCLC患者，其中脑转移（BMs）229例，软脑膜转移（LMs）341例，疑似LM 1例，无CNS转移的NSCLC 13例。共收集779份脑脊液（CSF）样本和302份配对肿瘤组织样本。研究团队对这些样本进行了全面的基因组分析，并结合患者的临床病理特征和长期随访数据，分析CSF ctDNA与CNS转移的关系及预后价值。

图1 研究设计流程图

脑脊液ctDNA反映脑转移瘤负荷

CSF ctDNA阳性与较短的总生存期（OS）独立相关（HR=1.9，95% CI=1.56–2.39，P<0.0001）。在未经治疗和既往治疗的患者中，以及LMs和BMs患者中，ctDNA阳性均与更差的预后相关。CSF细胞学阳性、LM诊断和既往治疗是CSF ctDNA阳性的主要预测因素。在有可测量脑病变的患者中，CSF ctDNA阳性组的脑病变最长径之和（SLD）显著高于阴性组，且SLD与ctDNA的最大变异等位基因频率（VAF）呈显著正相关（P=0.0018）。

图2 CSF ctDNA反映CNS肿瘤负荷

脑脊液ctDNA作为独立预后因素

多变量Cox回归分析显示，CSF ctDNA阳性、较差的体能状态（PS）、阳性CSF细胞学、较大的转移负荷和疾病进展均与较差的生存相关（P<0.001）。CSF ctDNA检测独立预测较差生存（HR=1.87，95% CI=1.48–2.38，P<0.001）。

脑脊液ctDNA在LMs和BMs风险分层中的作用

在310名LM亚型的患者中，Type I组ctDNA检测率高于Type II组（P=0.0002），但未预测生存。在CSF细胞学阳性患者中，ctDNA阴性者中位OS显著长于阳性者（19.4个月 vs. 10.8个月，P=0.001）。在61名新诊断的BMs患者中，CSF ctDNA阳性患者的中位OS为17.5个月，阴性患者为41.2个月（HR=2.11，95% CI=1.07–4.18，P=0.03）。

脑脊液ctDNA识别高风险LMs患者

在CSF细胞学阳性患者中，ctDNA阴性者的中位OS显著长于ctDNA阳性者（19.4个月 vs. 10.8个月，HR=2.67，95% CI=1.45–4.93，P=0.001）。在仅通过MRI和CSF细胞学阴性确认为BMs的患者中，48.5%（16/33）的CSF ctDNA阳性患者在2年随访后发展为LMs，显著高于ctDNA阴性患者（23.5%，12/51，P=0.03）。

脑脊液ctDNA的独立预后价值

在302名有配对肿瘤样本的患者中，68.3%（134名）的患者在CSF中检测到私有突变或拷贝数变异（CNVs），这些变异在肿瘤测序中未发现，主要涉及RTK/RAS、PI3K、细胞周期和TGFβ信号通路。CSF检测与较差预后相关（中位OS=9.9个月 vs. 15.3个月，HR=1.64，95% CI=1.15–2.32，P=0.006）。

脑脊液ctDNA预后模型

基于临床特征、CSF ctDNA检测和基因组学，开发了一个多指标CSF ctDNA预后模型，包含RB1变异、CSF ctDNA状态、ECOG PS、转移负担和系统性进展五个指标。在训练队列（n=292）、测试队列（n=292）和独立验证队列（n=106）中，模型均显示出良好的预后分层能力：高风险组中位OS分别为8.9个月、9.9个月和6个月，低风险组分别为20.2个月、26.4个月和11.3个月。

图3 CSF ctDNA预后模型

脑脊液ctDNA指导的治疗

在536名携带可靶向变异的患者中，329名接受了靶向治疗。CSF ctDNA阳性患者从靶向治疗中获益显著（中位OS=15个月，P=0.003），阴性患者获益有限（中位OS=34.9个月，P=0.05）。在294名接受TKI治疗的驱动基因阳性患者中，26.9%的脑脊液中检测到耐药机制。其中，45.5%的耐药机制仅在脑脊液中检出。接受第二次靶向治疗的患者显示出生存获益（中位OS=14.3个月，P=0.018）。这表明CSF ctDNA检测可以有效指导靶向治疗，为患者提供更精准的治疗选择

长期纵向基因组学分析

122例患者接受了≥2次脑脊液ctDNA检测，结果显示其可反映肿瘤进化过程，检测到与CNS进展相关的遗传改变。

CSF ctDNA检测具有强大临床应用优势，未来可纳入临床实践

本研究在大规模、标注良好的CNS转移患者队列中全面评估了CSF ctDNA的临床应用价值。研究结果表明，CSF ctDNA不仅能够反映CNS转移瘤的负荷，还可以作为独立的预后生物标志物。通过整合临床特征和CSF ctDNA指标，研究团队开发了一个多指标的预后模型，能够更精准地对CNS转移患者进行风险分层。此外，基于CSF ctDNA的治疗匹配策略能够为患者带来显著的生存获益，尤其是在耐药机制检测方面，CSF ctDNA展现了其独特的优势。

该研究强调了将CSF ctDNA检测纳入临床实践和未来临床试验的必要性。CSF ctDNA检测不仅可以为CNS转移患者提供更精准的风险评估，还能指导个体化的治疗决策，特别是在传统组织活检难以获取或风险较高的情况下。此外，研究还提示，未来的临床试验应更多地纳入CNS转移患者，尤其是LM患者，并考虑将CSF ctDNA作为重要的生物标志物进行监测和评估。

结论

本研究强调了CSF ctDNA在NSCLC CNS转移中的重要临床价值，包括作为预后标志物、指导精准治疗以及监测疾病进展。研究结果支持将CSF ctDNA检测纳入临床实践和未来的临床试验中，以改善CNS转移患者的管理和预后。未来的研究可进一步探索CSF ctDNA在肺癌以及其他类型癌症中的更多应用潜力，以为临床肿瘤诊断提供有力帮助。

参考文献

Zheng, MM., Zhou, Q., Chen, HJ. et al. Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA profiling for risk stratification and matched treatment of central nervous system metastases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03538-5

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

03月11日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

支持将CSF ctDNA检测纳入临床实践和未来的临床试验中，以改善CNS转移患者的管理和预后。

03月08日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

CSF ctDNA不仅能够反映CNS转移瘤的负荷，还可以作为独立的预后生物标志物

03月05日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

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