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非小细胞肺癌治疗中的ADC应用：间质性肺病风险解析

03月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，Cancers (Basel) 杂志发表了一篇题为“Association of Antibody-Drug Conjugate (ADC) Target Expression and Interstitial Lung Disease (ILD) in Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Association or Causation or Neither? ^[1]”的文献，研究了 ADC 在NSCLC 中的应用及其引发药物性间质性肺病（D-ILD）的风险。研究提示，ADC 在NSCLC 治疗中具有显著的临床效果，但 D-ILD 的发生率并未与目标抗原的表达水平直接相关。这表明 D-ILD 可能由 ADC 的细胞毒性载荷和连接子特性等因素引起。【肿瘤资讯】整理了其中重点信息，以飨读者。

ADC药物的兴起与治疗挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的绝大多数。尽管在过去十年中，免疫检查点抑制剂和基因靶向治疗的出现显著改善了NSCLC患者的预后，但癌症患者死亡率仍然居高不下。因此，开发创新疗法成为亟待解决的问题之一。

抗体-药物偶联物（ADC）作为一种新兴的治疗策略，因其能够将细胞毒性药物特异性地输送至癌细胞而备受关注。ADC通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，理论上可以实现对癌细胞的选择性攻击，同时最大程度地减少对正常细胞和组织的损害。这就给ADC带来了巨大的治疗潜力，尤其是在治疗NSCLC等难治性癌症时。

尽管ADC在肿瘤治疗中取得了一定成功，但在NSCLC的治疗中仍面临挑战。特别是药物引起的间质性肺病（D-ILD）是ADC治疗中的一个重要问题。D-ILD是一种严重的肺部不良反应，其临床表现可能与感染性肺炎或癌症进展相似，这给早期和准确的诊断带来了挑战。因此，深入研究ADC与D-ILD之间的关系具有重要的临床意义。

多角度、多维度探索ADC与D-ILD发生的重要关系

本研究通过检索多个医学数据库，包括MEDLINE（Ovid）、Embase（Elsevier）和CENTRAL（Cochrane Library），以及国际肿瘤学会议的会议摘要和试验注册信息等，时间截止到2023年3月。检索的研究仅限于英文或翻译成英文的文献，研究的关键词包括“Antibody Drug Conjugates”“ non-small cell lung cancer”“ NSCLC”“ ADC”和“lung adenocarcinoma”等。通过对每篇文献的标题和摘要进行审阅，识别出描述ADC在NSCLC中应用的临床试验。

在研究ILD发生率方面，研究纳入了所有与ADC相关的临床试验，无论其是否获得FDA批准。通过审查trastuzumab deruxtecan（ERBB2）、patritumab deruxtecan（ERBB3）、datopotamab deruxtecan（TROP2）、tusamitamab ravtansine（CEACAM5）和Telisotuzumab Vedotin（MET）的研究，以提取ILD发生率的数据。

此外，研究还通过使用公开数据集对ADC的靶标抗原的bulk RNA、单细胞RNA和蛋白质表达进行了深度分析。

ADC在NSCLC中的靶标表达与D-ILD关联性分析

1. 靶标抗原的表达

研究结果显示，ADC的靶标抗原在肿瘤组织中的表达显著高于正常肺组织。这一发现通过对来自Genotype-Tissue Expression（GTEx）项目和癌症基因组图谱（TCGA）的数据进行分析得出。在正常肺组织的单细胞RNA测序数据中发现，所有靶标抗原在肺组织中都有表达，且在肺泡细胞（1型或2型）中的表达水平最高。单细胞RNA在肺泡细胞的nTPM（每百万个RNA分子中的转录本数）表达范围为73.7-1549.8（图1）。

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图1. 肺组织中ADC靶标抗原的scRNA-seq表达

2. 蛋白质表达分析

通过HPA（Human Protein Atlas）的IHC分析，发现五个靶标中的三个（ERBB2、ERBB3和CEACAM5）在IHC上显示出中等强度的染色（2+），而MET在肺泡细胞上显示出弱染色。同样，对于肺泡细胞和巨噬细胞，ERBB2、ERBB3、CEACAM5和MET的IHC染色强度为中等到高（图2）。

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图2. 来自人类蛋白质图谱的HER2、HER3、TROP2、CEACAM5和MET靶标抗原的正常肺组织的IHC染色

3. D-ILD的发生率、与靶标抗原表达的相关性

研究进一步分析发现，D-ILD的发生率与靶标抗原的表达水平并无明显相关性。具体而言，研究评估了多种ADC在临床试验中的D-ILD发生率，结果显示D-ILD的发生率范围从0%到26.4%不等。而且，ILD发生率与IHC染色强度没有明显的模式关联。这表明D-ILD的发生可能并不直接与靶标抗原的表达水平相关，而可能与ADC的连接子和细胞毒性有效载荷特性有关。

研究讨论与结论

本研究的结果表明，大多数ADC可靶向的抗原在正常肺组织中都有表达，尤其是在肺泡细胞中的表达水平最高。然而，尽管在肺泡细胞上有中等到高强度的IHC染色，ADC可靶向抗原的表达水平并不能解释任何级别ILD的发生率。这表明D-ILD可能与蛋白质的表达无关，而是与ADC的细胞毒性有效载荷和连接子特性有关。

值得一提的是，伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）在肺癌患者中导致D-ILD的发生率更高。而有趣的是，临床上开发的很多ADC通常采用拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，因此有关于ADC的有效载荷值得进一步探索。

此外，ADC诱导的肺损伤可能与从癌细胞释放的游离有效载荷以及ADC解离产生的循环游离有效载荷有关。而且，ADC诱导的肺泡损伤可能与免疫细胞的非靶向摄取有关，而不是靶向依赖性摄取，这进一步证实了ILD毒性的非靶向起源。

总而言之，本研究为目前NSCLC中不同ADC导致的所有级别ILD的发生率提供了有价值的见解。对ADC诱导的ILD的发病机制的深入理解将有助于改善ADC的临床实践，确保其安全和有效使用。

参考文献

Desai A, Subbiah V, Roy-Chowdhuri S, et al. Association of Antibody-Drug Conjugate (ADC) Target Expression and Interstitial Lung Disease (ILD) in Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Association or Causation or Neither? Cancers (Basel). 2024 Nov 7;16(22):3753.

CN-20250228-00002

责任编辑：明小丽
排版编辑：Crystal

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孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

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刘阳

费县人民医院 | 胸部肿瘤科

感谢分享，获益良多。

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王亚军

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