目前，ALK TKI已经成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗用药，第三代ALK TKI洛拉替尼凭借其出色的疗效，成为一线治疗的新标杆。2024年WCLC和ESMO年会上公布的CROWN研究最新数据显示，洛拉替尼在全球及亚洲患者中均实现了长生存获益，在全球人群中，中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，5年PFS率高达60%，同时其颅内控制率和安全性表现也令人瞩目。而随着ALK TKI的广泛应用，耐药问题也逐渐成为临床实践中的关键挑战。
【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院贾永旭教授进行专访，深入解读洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的突破性成果，探讨其长期安全性管理策略，并分享ALK TKI耐药机制及全程管理的重要性。
郑州大学第一附属医院郑东院区肿瘤科病区负责人
香港大学公派访问学者
河南省卫生厅科技创新杰青人才
郑州市医德标兵
河南省医学分会肿瘤学分会青委会副主任委员
河南省医学分会肿瘤学分会专业委员会秘书
河南省医学会分子靶向治疗青年委员会委员
河南省医学会化疗委员会委员
河南省医学会急危重症委员会委员
主持国家自然科学基金1项，河南省卫生厅科技攻关项目1项，河南省教育厅重点项目1项，以第一作者/通讯作者在Advanced Science, Science advances等杂志发表SCI论文数篇
CROWN研究亚洲亚组数据再续辉煌，进一步夯实洛拉替尼一线治疗地位
贾永旭教授：在诸多瘤种中，东西方人群存在显著差异，如EGFR突变阳性肺癌、食管癌、肝癌等。东西方人群在遗传学背景、发病机制及疾病表现上差异较大，导致用药疗效和预后也不同。对于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，东西方数据是否存在差异？从最近发布的数据中可见一斑。2024年ASCO年会上公布的CROWN研究5年随访数据1显示，洛拉替尼作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，5年PFS率高达60%。这一数据打破转移性NSCLC单药治疗的mPFS记录，也为转移性NSCLC靶向治疗的患者获益树立了新标杆。
其后，2024年ESMO年会上，CROWN研究亚洲亚组数据2公布，洛拉替尼一线治疗亚洲ALK阳性NSCLC患者的mPFS尚未达到，5年PFS率达到了63%，且客观缓解率（ORR）达到81.4%，这一结果与全球数据一致，意味着洛拉替尼的疗效没有明显的种族差异，不管在全球人群还是在亚洲人群中都可以带来长生存获益。
不仅如此，洛拉替尼在颅内疗效方面也表现出色，其独特的结构设计，可有效抑制其他ALK抑制剂产生的耐药性突变，并能穿透血脑屏障。此次CROWN研究亚洲亚组数据显示，在随访60个月时，基线有脑转移患者（可测量、不可测量或同时存在）接受洛拉替尼治疗的颅内ORR达69.2%（95% CI：38.6-90.9），而在接受第一代ALK抑制剂治疗的患者中仅达6.3%（95% CI：0.2-30.2），显示了第三代ALK抑制剂洛拉替尼在颅内控制方面的出色疗效。
在亚洲亚组中，洛拉替尼的安全性数据与全球研究结果保持高度一致，总体不良事件可控，且未观察到新的安全信号。
总体而言，洛拉替尼在亚洲亚组中的有效性、安全性与CROWN研究整体人群结果一致 ，且进一步支持洛拉替尼可作为基线有/无脑转移ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者的一线治疗选择。
兼具保障生活质量与延长生存期的双重优势，洛拉替尼长期应用安全可靠
贾永旭教授：CROWN研究的出色疗效备受关注，同样其安全性管理也是临床医生关注的重点。在2024年WCLC上，CROWN研究的五年随访安全性数据3得以公布，主要从高脂血症、体重增加以及中枢神经系统（CNS）不良事件（AE）等维度分析了洛拉替尼的安全性表现。为ALK阳性NSCLC治疗中洛拉替尼的长期安全性管理提供了宝贵见解。
首先，洛拉替尼治疗期间最常见的AE是高脂血症，多在治疗开始后两周左右出现，通常无症状，仅实验室检查异常，且大多数为1-2级。大多数高脂血症事件可以通过合并用药得到有效控制。优先考虑使用匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀等对特定CYP450酶（影响洛拉替尼血药浓度，如CYP3A4）作用小的降脂药物，降低潜在的药物相互作用风险。
体重增加是洛拉替尼治疗中较为常见的AE之一。CROWN研究5年随访数据显示，体重增加一般发生在治疗后3.7个月左右，洛拉替尼治疗的患者中，近⼀半（44%）出现体重增加，其中约半数（48%）为1-2级。值得关注的是，体重增加的发生率和患病率并未随治疗时间的延长而增加，保证了长期用药的安全性。大多数体重增加无需任何干预即可得到管理；⼀般建议通过调整生活方式来控制。总体而言，35%的体重增加事件在未采取任何干预措施的情况下得到控制。
CNS AE是洛拉替尼治疗过程中可能出现的不良反应，多在治疗开始后约3.8个月时出现，大部分（86%）为1/2级。随着治疗时间的延长，CNS AE的发生率和患病率并未增加，再次验证了洛拉替尼的长期使用安全性。半数以上的CNS AE不需要药物干预，有效的AE管理策略可减少CNS AE的影响。总体而言，通过有效的管理策略、暂停给药或合并用药，60%的CNS AE得到了解决。
综上所述，此次事后分析表明，随访5年，长期使用洛拉替尼未出现新的安全性信号，洛拉替尼组治疗相关AE导致的永久停药率仅5%；大多数AE发生在开始治疗后的4个月内；≥3级AE发生在9个月内，仅少数患者因AE而永久停用洛拉替尼；高脂血症发生在治疗开始后不久，主要通过降脂药物进行管理；大多数体重增加通过改变生活方式得到有效控制；随着治疗时间的延长，CNS AE的发生率和患病率有所下降；长期分析证明，随着时间的推移，CNS AE仍能得到有效控制；且剂量减少并不影响洛拉替尼的疗效。
洛拉替尼显示了在保障患者生活质量与延长生存期方面的双重优势。随着CROWN研究超5年随访数据的全面揭晓，洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的标杆地位得到了进一步的夯实。
应对耐药挑战，ALK TKI全程管理策略助力长生存
贾永旭教授：ALK TKI在治疗ALK阳性NSCLC中扮演着重要角色，但随着治疗的深入，耐药问题逐渐显现，对治疗策略的调整提出了挑战。
ALK TKI获得性耐药机制主要包括两种类型：ALK信号通路依赖性耐药和非依赖性耐药（包括旁路激活和病理类型转化）4。
第二代ALK TKI相较于第一代TKI，在疗效和CNS的渗透能力上有显著提升，但耐药仍不可避免。这种耐药性的产生，一部分是由于ALK基因本身的变化，特别是激酶域的二次突变，如G1202R等，这些突变通过空间位阻、改变激酶构象或影响ATP结合等方式，使得TKI无法有效抑制ALK活性。此时可换用能覆盖二次突变的新型ALK抑制剂，如从二代切换到三代药物洛拉替尼。此外，肿瘤可能通过激活与ALK无关的信号通路，如MET扩增、EGFR扩增/突变等，来绕过ALK依赖的增殖信号，这种旁路信号的激活同样会导致ALK TKI耐药。这种情况可通过联合应用ALK抑制剂和EGFR/MET等其他抑制剂以克服耐药。更为复杂的是，部分患者在接受二代ALK TKI治疗后，肿瘤可能会发生组织学转变，如转化为小细胞肺癌（合并TP53和RB1缺失）或鳞状细胞癌，这种转变不仅使得原有靶向治疗耐药，也为后续治疗带来了新的难题，需通过二次活检明确新病理类型，并在靶向药物基础上联合化疗或其他针对性治疗以克服耐药。对于ALK TKI耐药，需具体问题具体分析，明确耐药通路或机制后对症下药。
第三代ALK TKI，例如洛拉替尼，在设计上旨在克服第一代和第二代TKI的耐药问题，特别是针对ALK基因的多种突变。然而，即使第三代TKI在临床应用中显示出对多种ALK突变的抑制效果，其仍然面临着耐药挑战：复合ALK突变（例如G1202R+L1196M），这些突变在同一个等位基因上发生，导致对第三代TKI也产生耐药性。此时可根据不同ALK抑制剂的突变谱作选择，甚至在三代耐药后可考虑重新使用二代ALK TKI，只要能覆盖突变靶点即可。同时，也期待第四代复合型ALK TKI的出现或患者可参与临床研究。对于ALK非依赖性耐药，需根据不同机制（激活旁路信号通路或发生细胞谱系变化）做针对性处理。
面对这些挑战，ALK TKI治疗的全程管理显得尤为重要。首先，治疗初期应根据患者的具体情况和肿瘤特征，选择最合适的ALK TKI作为初始治疗，遵循“好药先用”的基本原则，一线使用更为强效的三代ALK TKI，可能抑制或延迟靶内耐药的出现。随后，通过定期的影像学评估和生物学标记物监测，评估治疗效果和疾病进展。对于出现疾病进展的患者，应再次活检和基因分型，以确定耐药机制，并据此调整治疗方案。对于ALK依赖性耐药，可能需要更换为针对特定突变的TKI；对于ALK非依赖性耐药，则可能需要考虑联合治疗或其他非ALK靶向治疗。在管理耐药性方面，开发新的ALK TKI，特别是针对复合突变的第四代TKI，是克服耐药性的关键。
总之，ALK TKI治疗的全程管理是一个复杂而连续的过程，需要综合考虑患者的个体差异、疾病进展和耐药机制，以及新疗法的探索和应用。通过这种综合管理策略，我们可以最大限度地延长患者的生存期，提高生活质量，朝着治愈ALK阳性肺癌的目标迈进。
1. BJ. Solomon, G Liu, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. ASCO 2024 Abstract LBA8503.
2. Wu YL, et al. First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study. 2024 ESMO. Presentation Number 1279P.
3. T. Bauer, et al. 2024 WCLC. Abstract MA06.08.
4. Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343.
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