近年来，我国肾癌发病率呈逐年上升趋势，是泌尿系统中的常见恶性肿瘤。晚期肾癌的治疗一直是临床难题，特别是对于非透明细胞癌的少见类型，传统治疗手段往往难以取得理想效果。靶免联合治疗的发展为晚期肾癌患者带来了新的希望。多项研究数据显示，靶免联合治疗方案在延长患者生存期、提高生活质量以及控制肿瘤进展方面展现出显著获益。本期邀请多位专家分享靶免联合治疗肾癌病例，以期为专家学者提供新的治疗思路。
晚期肾癌病例分享
病例分享专家
泌尿外科副主任医师
山西省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会秘书
山西省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青委会 常委兼秘书
山西省抗癌协会肿瘤临床试验专业委员会委员
山西省医师协会青年委员会委员
山西省抗癌协会肿瘤临床试验专业委员会委员
山西省医学会泌尿外科学专业委员会青年委员会 委员
山西省医师协会免疫治疗专业委员会委员
山西省性学会前列腺疾病专业委员会委员
山西省老年学和老年健康学会肿瘤专业委员会委员
山西省老年学和老年健康学会肿瘤与康复专业委员会委员
山西省医疗器械行业协会腹腔镜专业委员会委员
山西省健康管理学会男性泌尿生殖健康管理专业委员会 委员
已发表国际SCI文章4篇，主持省级课题 1 项，发明专利2项
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基本信息：患者男，33岁，主诉“无痛性肉眼血尿4月，检查发现左肾肿瘤1天”。既往体健，无特殊疾病及过敏史，无手术病史。
现病史：2017年2月，患者无明显诱因出现无痛性肉眼血尿，未进一步诊治。
2017年6月26日，彩超示：左肾囊实性占位，大小约15.8×12cm，为进一步诊治就诊于我院。
查体：左肾区可触及一肿物，大小约15×10cm，无压痛，活动度良好。
辅助检查：血常规、肝肾功能正常；头颅CT、胸部CT未见异常；肾图：左肾占位，左肾功能减低，右肾功能正常。
入院诊断：左肾癌cT3aN1M0，左肾静脉癌栓
治疗经过：完善相关检查后，于2017年7月在全身麻醉下行根治性左肾切除术+左肾静脉癌栓切除术+左肾上腺切除术+区域淋巴结切除术。
病理结果：左肾+左肾静脉瘤栓组织切除标本
左肾：肾细胞癌。
免疫组化：AEI/AE3(+)，Vimentin(+)，CD10(+)，CA-IX(+)，CD117(-)，CK7(-)，P504S(-)，TFE3(+)，Ki67(约10%+)，SDHB(+)，符合Xp11.2易位/TFE3基因融合肾细胞癌，肿物大小12cm×11cm×11cm，侵及肾上腺。
肾门血管：血管内可见癌栓，肿物大小2×2×1.5cm。输尿管残端未见癌。
淋巴结未见癌：肾门0/3，腹主动脉旁0/3
术后病理分期：左肾Xp11.2易位/TFE33基因融合肾细胞癌，pT4N0M0
术后辅助治疗：舒尼替尼50mg qd，治疗6个月。期间不良反应为手足综合征。术后3月、6月复查胸部CT、腹部彩超未见异常。
2018年8月20日复查彩超：肝脏大小形态正常，实质回声尚均匀，肝内管道显示尚清，肝左叶显示一枚高回声区，大小约2.22×2.66cm，边界清，内部回声欠均匀。
晚期治疗：阿昔替尼（5mg po qd）+PD-1抑制剂（200mg q3w）
2019年2月10日、3月3日、3月24日、4月14日、5月5日及5月26日治疗6周期。期间不良反应为轻度高血压，未发生阿昔替尼相关疲乏、食欲减低、恶心、手足综合征或体重减轻，未发生PD-1抑制剂相关皮疹、免疫相关性肺炎、甲状腺功能异常、发热、血象异常或肝肾功能异常。
2020年8月至2022年1月期间，患者持续口服阿昔替尼治疗。
2022年1月24日复查，肝脏位置正常，肝右叶最大斜径13cm，肝内可探及多发片状低回声区，右叶可探及一低回声结节，大小约2.3×2.4cm，边界清，形态规则，CDFI其内可及血流信号，余肝实质回声细密增强，肝内管道显示欠清晰，门脉不宽。CDFI门静脉血流正常。提示脂肪肝（不均质型）肝内低回声结节—MT。
2022年7月复查，肝脏大小形态未见异常，各叶比例适中，肝实质密度不均匀减低，肝S8段与S4段交界处内见片状稍低密度影，较大者大小约2.3×2.0cm，边界欠清，增强后动脉期不均匀强化，静脉期及延迟期对比剂向内填充。
影像：肾癌术后改变。脂肪肝。肝S8段与S4段交界处异常信号考虑血管瘤或血管畸形。
2022年7月，经MDT讨论考虑肝占位性病变高度怀疑肿瘤原位复发，建议行穿刺活检+超声引导下肝肿瘤射频消融治疗。
活检病理：（肝脏肿物穿刺）低分化癌。
免疫组化：AE1/AE3(+)，Pax-8(+)，TFE3(弱+)，Ki67(约40%+)，Hepatocyte(-)、
诊断：结合病史，符合转移性癌，免疫组化提示肾脏来源可能性大。
2022年7月，患者停止所有治疗。主动未接受随访。直至2023年12月外院复查，提示肝脏肿物约14cm。
2023年12月，经再次MDT讨论后，行伏罗尼布单药治疗。
2024年8月、11月复查，肿物逐渐缩小至9.1×8.1×10.7cm。
1+1＞2，晚期肾癌病例分享
病例分享专家
肿瘤中心免疫学博士
主要专业方向泌尿生殖肿瘤、肺癌的综合治疗
主要科研方向肿瘤免疫微环境对免疫治疗的影响
吉林省研究型医院学会泌尿生殖系统肿瘤专委会副秘书长
吉林省研究型医院学会女子肿瘤专委会秘书
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员
承担在研纵向课题2项，横向课题1项
发表SCI及核心期刊6篇，单篇最高影响因子33.5分。
基本信息：患者男，37岁，主诉“体检发现双肺多发结节，右肾占位”于2018年3月就诊于我院泌尿外科。病程中偶有咳嗽，无咳痰，无血尿，无腰疼。否认家族肿瘤病史，否认高血压、糖尿病病史。
辅助检查：
2018年3月2日，肺部CT：双肺多发结节影，考虑转移瘤
2018年3月2日，腹部CT：右肾实质内混杂密度，考虑恶性。
手术治疗：2018年3月17日行右肾+肾门淋巴结切除术。病理确诊乳头状肾细胞癌II型。
2018年3月31日，行CT引导下肺穿刺活检，病理结果显示：乳头状肾细胞癌转移可能性大。
临床诊断：右肾乳头状细胞癌IV期 IMDC 低危 （pT3aN0M1），双肺多发转移。
晚期治疗：2018年4月至2018年6月，舒尼替尼治疗2个月，因不良反应无法耐受（高血压2级，皮疹2级，肌酐升高）停药。
2018年10月至2019年8月，于外院入组CAR-T临床研究，自述疗效SD。
2019年8月至2019年9月，重新使用舒尼替尼，剂量由50mg下调至37.5mg，用药第2周期时因急性呼吸困难就诊于我院急诊。行胸腔穿刺引流，结合肺CT影像，考虑疾病进展。
更换治疗方案为：阿昔替尼（5mg bid）+帕博利珠单抗（200mg q3w）。
2019年3月至2020年8月随访结果如下，疗效评估：PR。
2020年9月，因咳嗽、咳痰、胸闷1周返院，诊断为免疫相关性肺炎2级，停用免疫治疗，强的松激素冲击治疗。
后更换治疗方案为阿昔替尼（7.5mg BID），疗效评估SD。
2022年9月，患者感染新冠后复查尿蛋白4+，24小时尿蛋白定量6g，血肌酐168mmol/L，停药阿昔替尼，口服保肾药物1个月后，24小时尿蛋白定量1.2g，减量5mg重新使用阿昔替尼，2周后尿蛋白再次升至3+，阿昔替尼停药。
2023年2月，肺炎后肿瘤增大，改用卡博替尼（印度仿制药，60mg，qd），随访至2023年12月，肿瘤进一步缩小，疗效评估：PR。期间出现无法控制的高血压，停药2个月后，卡博替尼减量至40mg，口服2周停1周，持续用药至今。
专家点评
双卫兵教授：乳头状肾癌在临床实践中较透明细胞癌更少，对比普通肾癌预后更差，可能在原发肿瘤早期时便会发生远处转移，常见转移至肺部。这类患者治疗较为棘手，需要多学科讨论制定治疗方案。治疗过程中，靶免方案取得了确切的疗效，也提示了免疫检查点抑制剂相关不良反应的临床安全管理重要性，本病例患者出现了免疫相关性肺炎，但陈晨教授给予了及时的干预，使其未产生严重后果。整个治疗过程值得学习。
乔忠杰教授：这类肿瘤恶性程度较高，治疗较为困难，因为较为少见，也较少有临床研究针对此类肾癌开展。 一些研究探索了单靶治疗模式，但参考价值有限，患者入组临床研究的CAR-T或是值得探索的方向。患者后续在加大剂量用药后出现了蛋白尿，这也是临床实践中的常见肾功能障碍，需要注意督促患者保持水分摄入，并使用对症支持药物治疗。期待更多的相关临床研究开展。
刘子玲教授：该患者经历了多线治疗方案，发生了多种不良反应，一直在尝试平衡疗效与不良反应。目前对于乳头状肾癌的研究较少，但实际上在很多临床研究中，乳头状肾癌患者的占比并不低，在转移性瘤背景下，乳头状肾癌的PD-L1表达较高，可以考虑免疫治疗的再挑战。如果二级的免疫相关性肺炎可以恢复至一级，或可重新考虑免疫治疗，当然需要做好安全管理。也可以考虑局部治疗+全身治疗的综合治疗模式，需要在全身治疗有效的基础下，考虑局部治疗，防止局部切除后其他病灶再次复发。如果有合适的临床研究也可以考虑入组。
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