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POSEIDON研究5年随访数据更新：双免联合化疗或可优化EGFR/ALK野生型mNSCLC的生存结局

03月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）预后极差。近年来，免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂单独或联合CTLA-4抑制剂，已成为无EGFR或ALK变异患者的首选一线治疗。然而，不同PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型的患者5年总生存率（OS）仍较低（10.0%-31.9%），提示需进一步优化治疗策略以提高长期生存率和生活质量。

在此背景下，POSEIDON研究应运而生。这是一项全球、随机、3期临床试验，旨在评估Tremelimumab联合度伐利尤单抗和化疗（T+D+CT）方案对初治IV期mNSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入无EGFR/ALK突变、ECOG状态为0或1且有可测量疾病的患者，并按PD-L1表达、疾病分期和组织学类型分层。主要终点为PFS和OS，次要终点包括长期生存获益和生活质量评估。

POSEIDON研究初步结果显示，T+D+CT方案在中位随访34.9个月时，显著改善了患者的OS和无进展生存期（PFS）。2024年9月，《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thorac Oncology，J Thorac Oncol）在线发表了该研究的5年随访的最新数据，探讨T+D+CT方案的疗效、安全性及临床应用潜力。【肿瘤资讯】特别整理该研究的重要信息，以飨读者。

全球分层随机研究：T+D+CT新联合方案挑战初治IV期NSCLC

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，对于无EGFR或ALK变异的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者，PD-1或PD-L1通路抑制剂单独使用，或与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂联合使用（无论是否联合化疗）作为一线治疗时，相比单纯化疗均可显著改善生存结果。尽管总体生存（OS）优于化疗，但在由PD-L1表达水平和（或）肿瘤组织学类型定义的不同mNSCLC人群中，5年OS率仅为10.0%-31.9%。这一结果提示，需要进一步明确哪些患者最可能从治疗中获益，并优化难治性疾病亚组的治疗策略。

POSEIDON研究是一项全球、随机、3期研究，探究不同治疗方案对初治的IV期NSCLC患者（无EGFR/ALK改变，ECOG状态为0或1，有可测量疾病，按实体瘤疗效评价标准1.1版判定）的影响，包括tremelimumab（T）+度伐利尤单抗（D）+化疗（CT）方案、D+CT方案，以及CT方案。依据PD - L1表达、疾病分期和肿瘤组织学类型随机化分层，主要终点为D + CT与CT的PFS和OS，次要终点为T + D + CT与CT的PFS和OS。

前期结果显示，相较于化疗，Tremelimumab联合度伐利尤单抗和化疗（T+D+CT）显著改善了EGFR/ALK野生型mNSCLC患者的总生存期（OS；风险比[HR]=0.77，95%置信区间[CI]：0.65 - 0.92，p=0.0030；中位随访34.9个月）和无进展生存期（PFS；HR=0.72，95% CI：0.60 - 0.86，p=0.0003；中位随访10.3个月）。相比之下，度伐利尤单抗联合化疗（D+CT）显著改善了PFS（HR=0.74，p=0.0009），但OS改善未达到统计学差异（HR=0.86，p=0.0758）。

亚组分析显示，T+D+CT在非鳞状细胞癌患者中比鳞状细胞癌患者中OS改善更显著，并且无论PD-L1表达水平如何，均能改善OS。此外，Tremelimumab对携带STK11或KEAP1突变的肿瘤患者的OS获益尤为关键，这些突变通常与免疫“冷”肿瘤相关。KRAS突变亚组则表现出异质性：某些突变类型（如KRAS G12C）对免疫治疗敏感，而其他类型（如KRAS G12D）或共突变（STK11和KEAP1）则对PD-1/PD-L1治疗的疗效不佳。

本研究旨在报告POSEIDON研究更新的OS分析，中位随访时间已超过5年。分析内容包括按肿瘤组织学类型、PD-L1表达水平以及STK11、KEAP1和KRAS突变状态进行的OS亚组分析。

中位随访63.4个月，T+D+CT对比CT死亡风险降24%且5年OS率为15.7%

患者特征

本研究共随机分组1013例患者（T+D+CT组n = 338，D+CT组n = 338，CT组n = 337），其中997例至少接受了一次研究治疗，各治疗组接受治疗人数分别为331例（97.9%）、335例（99.1%）和331例（98.2%）。基线人口统计学和疾病特征在各治疗组间基本平衡。

疗效性

在疗效方面，经过中位随访63.4个月后，T+D+CT组相较于CT组显示出持续的OS获益（HR=0.76，95% CI：0.64-0.89；5年OS率：15.7% vs. 6.8%）。同样，D+CT组相较于CT组的OS也有所改善（HR=0.84，95% CI：0.72-1.00；5年OS率：13.0%），且该结果与初步分析一致。

在非鳞状mNSCLC患者中，T+D+CT对比CT的OS获益（HR=0.69，95% CI：0.56-0.85）更为显著，相比之下，鳞状组患者的OS获益（HR=0.85，95% CI：0.65-1.10）则稍弱。此外，无论PD-L1表达水平如何，包括PD-L1肿瘤细胞表达小于1%的患者，以及携带STK11突变（非鳞状）、KEAP1突变或KRAS突变（非鳞状）的mNSCLC患者，T+D+CT对比CT的OS获益均保持显著。

在主要终点方面，D+CT对比CT的PFS和OS均为主要评估指标。更新的OS分析显示，T+D+CT对比CT可使死亡风险平均降低24%（HR=0.76，95% CI：0.64-0.89）。具体而言，T+D+CT组的预估5年OS率为15.7%（95% CI：12.0%-19.9%），而CT组为6.8%（95% CI：4.4%-10.0%）；D+CT对比CT的OS HR为0.84（95% CI：0.72-1.00），D+CT组的估计5年OS率为13.0%（95% CI：9.6%-16.9%）。

安全性

在安全性方面，截至数据截止日期，更新的严重不良事件（SAEs）和导致死亡的不良事件（AEs）发生率总结于补充表3。与初步分析相比，新增7例SAE，其中T+D+CT组5例，D+CT组2例，研究者均认为与治疗无关。D+CT组新增1例可能与化疗（CT）相关的SAE（贫血）。此外，T+D+CT组和D+CT组各有2例新增导致死亡的AEs，研究者同样认为与治疗无关。CT组未新增SAE或导致死亡的AEs。

在生活质量评估方面，既往分析已显示T+D+CT方案耐受性良好，tremelimumab的加入并未损害患者报告的整体健康状况、生活质量、功能或症状负担。本次数据截止时的安全性结果与早期更全面分析中观察到的总体模式一致。

T+D+CT方案可成为mNSCLC一线治疗的新选择

本研究的主要发现是，T+D+CT方案可作为mNSCLC患者（包括难治性疾病亚组）的一线治疗选择。POSEIDON研究更新的OS数据显示，STK11突变和KEAP1突变在各治疗组中具有预后影响。在化疗（CT）基础上加用tremelimumab和度伐利尤单抗，可延长携带STK11突变、KEAP1突变和KRAS突变患者的长期临床获益。

在研究意义方面，本研究的优势在于不仅收集了组织样本进行PD-L1检测，还前瞻性地收集了血浆样本进行循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。突变可评估人群占意向性治疗（ITT）人群的96.1%，这一比例高于其他同类研究，是本研究的一大亮点。与其他mNSCLC免疫治疗研究相比，本研究结果一致显示出显著的OS获益和长期生存率的提高。

然而，本研究也存在局限性：共突变患者数量较少，限制了对这些亚组结果的深入分析。即将开展的TRITON研究将进一步探索相关疗效，有望为完善mNSCLC的治疗策略并为临床决策提供更多的依据。

参考文献

S. Peters, B. C. Cho, A. V. Luft, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy in First-Line Metastatic NSCLC: Five-Year Overall Survival Outcomes From the Phase 3 POSEIDON Trial. Journal of Thoracic Oncology, 2024; 76 - 93.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

03月08日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上

03月05日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

03月05日

王隆来

上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

双免联合化疗或可优化ALK野生型mNSCLC的生存结局