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闫小龙教授：国产创新如何加速前行？从双特异性抗体的突破和探索谈起

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

当前肺癌治疗已经进入了创新驱动的阶段，过去的传统治疗模式被更精准、更高效的策略所取代，从“单一路径”向“多维协同”转变，从“经验选择”向“精准匹配”演进。在这一进程中，中国创新逐步崭露头角，尤其在肺癌治疗领域，我国原研的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗推动了免疫治疗格局的深刻变革。

基于此，本期「肿瘤资讯」特邀闫小龙教授围绕中国医药创新的重要进展及依沃西单抗的未来探索方向发表见解。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

点击观看完整访谈视频

闫小龙 教授

·空军军医大院学唐都医院

·博士，研究员，博士及博士后导师，胸外科主任

·陕西省特支计划科技创新领军人才，陕西省保健专家

·陕西省胸外科专业医疗质量控制中心主任委员

·中国医师协会胸外科医师分会委员

·陕西省医师协会胸外科医师分会副会长

·中国医师协会胸外科分会创伤外科学组副组长

·中国医师协会整合医学分会胸外科专业委员会常委

·中国医师协会医学机器人分会委员

·中国医师协会胸外科分会机器人学组委员

·中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

·Translational Lung Cancer Research 编委

·陕西省卫生健康科研创新平台负责人

·成果：首创“双微孔” 的三孔肺叶、肺段切除术，推广应用于20余家单位；中国医师协会胸腔镜精英赛一等奖；负责国家自然科学基金项目3项；第一或通讯作者在JAMA ONCO、MMR、IJS、JPR等发表SCI论文60余篇；获得发明专利6项；主编著作4部；获得陕西省科学技术一等奖3项

国产新药展露头角，

依沃西单抗屡获突破

Q1：近年来，肺癌治疗领域快速发展，尤其中国的创新方案在全球范围内的影响力持续提升。作为领域内前沿学者，您如何看待中国创新在肺癌治疗中的地位？在这其中，双特异性抗体又展现了哪些突破性成果？

闫小龙 教授

空军军医大学唐都医院

自2018年中国的肺癌治疗进入免疫时代以来，无论是在晚期、局部晚期、乃至新辅助治疗方面都取得了举足轻重的地位。近几年，随着医药创新的发展，我们看到了国产新药的崛起，特别是双特异性抗体类药物取得了重大突破。

当前中国研发的双特异性抗体新药，包括以卡度尼利单抗为主的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，以及以依沃西单抗为主的PD-1/VEGF双特异性抗体等，确实令我们看到了许多惊艳的研究数据。尤其是依沃西单抗，在肺癌领域无论腺癌或是鳞癌的治疗中都崭露了头角。如我们所熟知，既往抗VEGF治疗在鳞癌中的疗效和安全性差强人意，而这种“靶免一体”的双抗模式更契合了肿瘤微环境调控的特点，打破了传统的治疗观念。

在新辅助治疗方面，国内外已有8项随机对照研究结果公布，其中6项为Ⅲ期临床研究，均证实了“免疫联合化疗”方案的有效性和安全性。关于如何进一步提高疗效，我们团队亦做了许多探索，TD-neoFOUR研究中观察到“免疫联合抗血管联合化疗”的四联方案在病理完全缓解（pCR）率、无事件生存期（EFS）方面均展现出良好的数据，相关成果已发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT），验证了四联方案能够起到“1+1+1＞3”的效果。 而依沃西单抗这一新型药物既能靶向PD-1，又能靶向VEGF-A，同时起到了改善免疫微环境、促使血管正常化的作用，因此我们特别关注。

过去一年中，依沃西单抗接连公布了两项重磅的Ⅲ期研究成果。

首先是张力教授牵头的HARMONi-A研究，聚焦在EGFR-TKI治疗进展后这一待解决的临床问题。对于这类患者，传统的标准方案是化疗，疗效欠佳；而依沃西单抗联合化疗取得了非常好的数据，降低了54%的疾病进展或死亡风险（HR=0.46）。基于此， 依沃西单抗已获批了相关适应症，并纳入医保报销目录，惠及了广大患者，为这类难治人群打开了天窗，非常令人振奋。

无独有偶，周彩存教授牵头的HARMONi-2研究中，依沃西单抗成为了首个在Ⅲ期临床研究中证实疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。在PD-L1阳性初治的NSCLC患者中，依沃西单抗单药的PFS就达到了11.14个月，对比帕博利珠单抗的5.82个月有着显著提升，疗效几乎翻倍，HR值为0.51。

周彩存教授在世界肺癌大会（WCLC）上报告这一数据时，有学者提问为什么会产生如此好的结果；周教授指出， 作为双特异性抗体，依沃西单抗不仅有效，更重要的是安全，降低了免疫及抗血管生成两个方面的不良反应风险，使患者得以维持足剂量治疗，从而实现更好的生存获益。

尤其值得一提的是，依沃西单抗打破了过去抗VEGF治疗仅适用于腺癌患者的传统认知。在中国，非小细胞肺癌新辅助治疗相关研究中，鳞癌人群占比普遍高达70%以上，这意味着依沃西单抗为临床应用和探索提供了更广阔的空间。

目前，包括依沃西单抗、卡度尼利单抗等双特异性抗体在内，我们的国产创新药已经国际舞台上崭露头角。我非常看好我们中国原研的药物，也非常看好以上的新型疗法。

三管齐下，层层递进，
深入探索推动策略升级

Q2：随着肺癌治疗方案的日益多元化，新型抗肿瘤药物的临床研究布局亦在不断拓展。您如何看待依沃西单抗的探索前景，以及在不同群体中的应用潜力？

闫小龙 教授

空军军医大学唐都医院

作为一名胸外科医生，我想从三个方面谈谈对依沃西单抗的思考。

首先，在围术期治疗方面，我认为依沃西单抗一定要和国际主流的PD-(L)1单抗进行对比。目前，PD-1单抗联合化疗已经成为术前新辅助治疗的标准方案，因此，未来的研究方向不应仅停留在免疫与化疗的对比，而是应该围绕依沃西单抗+化疗 vs. 帕博利珠单抗+化疗的模式，在研究设计上亦需充分考虑样本量以及化疗方案的选择。此外，还可考虑对术后辅助治疗进行更加精细的分层，例如达到pCR的患者可以不接受术后辅助治疗，而非pCR患者则继续接受辅助治疗，以进一步优化围术期治疗策略。

基于这一话题，我也与吴一龙教授、王长利教授等多位专家进行了探讨， 大家普遍认为，依沃西单抗这么好的新药，作为第二代免疫治疗药物是当之无愧的，因此它的研究方向应当是直接对比当前的最优方案，方能充分体现临床价值。

其次，在扩展癌种方面，我们一定要做更多的工作。除了非小细胞肺癌、联合化疗之外，更多癌种、更多联合方案的探索亦值得期待。我们正在设计一项ADC联合依沃西单抗的Ⅱ期单臂研究，期待将这一新辅助策略的探索扩展到食管癌、小细胞肺癌等胸部肿瘤方面，这也是未来研究的重点方向之一。

再者，对于免疫微环境的探索亦不可或缺。无论是在未来的随机对照研究，还是在新的联合治疗模式中，都需要进一步研究依沃西单抗对免疫微环境的影响，希望能够通过单细胞测序、空间转录组等方式，更科学地解析依沃西单抗在调节肿瘤微环境方面的作用机理，从而为肺癌及其他胸部肿瘤的免疫治疗提供更扎实的理论支持。

总体来看，依沃西单抗的价值不仅体现在其临床疗效上，更体现在它如何推动肺癌免疫治疗策略的升级。围术期的治疗方案、不同癌种的拓展、免疫微环境的调控机制，都是未来值得深入探索的方向。依沃西单抗已经为我们打开了思路，期待最终的成果。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG

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