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【中国好声音】吴一龙教授团队关于可切除NSCLC免疫治疗的五问五答

02月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫治疗在围手术期的广泛应用，越来越多的临床试验正在不断拓展可切除非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的循证医学基础。确定最佳的治疗模式（新辅助治疗，辅助治疗，还是两者的结合）是当前的关键任务，尤其需要明确哪些患者能够从中获益最大。

2024年5月，广东省人民医院吴一龙教授团队在肿瘤学知名杂志Cancer Cell（IF：48.8）上发表了题为“Immunotherapy in resectable NSCLC: Answering the question or questioning the answer?^[1]”的评论文章。该评论文章聚焦于可切除的NSCLC，以“五问五答”的形式深入探讨了免疫治疗在围手术期治疗中的应用，为可切除NSCLC的治疗提供了新思路。

在NSCLC患者中，约30%于初诊时适宜手术，完全手术切除是早期NSCLC治疗的根基。不过，术后复发是肺癌手术的一大致命问题，约45% - 76%的患者会在5年内复发。标准化添加辅助铂类双药化疗的生存获益有限，这意味着急需新的治疗策略。随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC治疗中疗效的显著提升，这些新疗法逐渐整合到围手术期治疗中，极大地改变了可切除NSCLC的临床管理标准（图1）。随着早期NSCLC治疗的快速发展以及新的临床治疗标准的出现，如何在临床实践中优化这些治疗方案，以实现最佳的临床疗效，已成为亟待解决的重要问题，更多值得深入思考的问题也进入人们的视野。

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图1 早期NSCLC的治疗模式

问题1：哪种策略应该作为优选？

新辅助治疗、辅助治疗和新辅助治疗后辅助免疫治疗是可切除NSCLC的三种主要治疗模式。CheckMate 816研究确立了免疫化疗在新辅助治疗中的关键作用，但也带来了关键的不确定性。研究显示，新辅助免疫化疗可实现17%-25%的病理完全缓解（pCR），而辅助免疫治疗可将2年无事件生存率（EFS）提高至62%-67%。然而，对于新辅助免疫化疗后是否需要辅助免疫治疗，尤其是对于已达到pCR的患者，以及高分期、残留存活肿瘤的患者，目前缺乏明确的证据支持。未来试验需关注这三种策略的个体化应用，并确定真正能从辅助免疫治疗中获益的患者。由于相关数据短期内难以完善，目前需通过多学科讨论并结合患者个人意愿来制定治疗决策。

问题2：新辅助化疗或/和辅助化疗的最佳持续时间是多少？

免疫治疗在可切除NSCLC中具有突破性潜力，但其最佳治疗持续时间仍不明确。例如，CheckMate 816试验采用3个周期的新辅助治疗，而KEYNOTE-671试验采用4个周期，但两者的pCR率相似，表明更多治疗周期并不一定带来更好反应。此外，两试验的再次手术率也相近，但KEYNOTE-671中仅74.5%的患者完成了4个周期的新辅助治疗。延长新辅助治疗还可能因疾病进展错过手术机会（3.8%-6.7%）。在辅助治疗方面，1年免疫治疗较为常见，但NADIM II试验显示，6个月辅助纳武利尤单抗治疗对IIIA-B期NSCLC患者也能达到85%的年总生存率（OS）。目前，最佳治疗持续时间仍未知，需关注如何确认新辅助免疫化疗的缓解，并及时识别可能复发的患者，以避免治疗不足或过度治疗。循环肿瘤DNA（ctDNA）和微小残留病（MRD）检测虽有局限性，但其与pCR的正相关性可能帮助识别无需辅助治疗的潜在可治愈患者。未来需要前瞻性临床试验来确定ctDNA/MRD检测的实用性，以指导个性化治疗，改变疾病进程并提高生存效益。

问题3：新辅助免疫化疗能否重新定义手术候选者的标准？

新辅助免疫化疗在诱导放射学缓解方面展现出显著潜力。研究表明，约0.6%的患者在接受新辅助免疫化疗后，影像学检查显示达到完全缓解。这一发现引发了一个重要的临床思考：随着人工智能、放射组学和ctDNA/MRD检测技术的快速发展，当原发性肿瘤在影像学上不可见或通过上述技术确认pCR时，手术是否仍然是必要的治疗选择？值得注意的是，新辅助免疫化疗显著的肿瘤降期效果为IIIB期NSCLC患者提供了潜在的手术机会。这一观点得到了NEOTORCH和NADIM II临床试验的支持，这两项研究在对患者进行严格筛选后，均纳入了AJCC v8分期系统中的IIIB期患者。此外，研究数据显示，在不可切除的III期NSCLC患者中，接受3周期SHR-1701（PD-L1/TGF-β抗体）治疗后，25.2%的患者获得了手术机会，其中IIIA期10例，IIIB期12例，IIIC期5例。这些发现提示我们可能需要重新评估现有的可切除性标准，特别是在新辅助免疫化疗的背景下。然而，鉴于可切除性评估仍具有一定的主观性，对于边缘可切除或不可切除的患者，是否采取手术治疗仍需谨慎决策。在这一过程中，由内科肿瘤学家、外科肿瘤学家、放射学家和病理学家组成的多学科团队（MDT）在制定最佳治疗方案中发挥着关键作用。

问题4：EGFR或ALK突变NSCLC的最佳新辅助治疗方法是什么？

免疫治疗在EGFR突变或ALK改变的晚期NSCLC中效果不如靶向治疗，可能与低肿瘤突变负荷和肿瘤微环境炎症有关。早期NSCLC的研究（如CheckMate 816、NEOTORCH和AEGEAN）通常排除EGFR突变和ALK改变患者，因此新辅助免疫化疗在这类NSCLC患者中的证据有限。一项多中心研究显示，19例IIA-IIIB期EGFR突变NSCLC患者接受2-4周期新辅助免疫化疗后，pCR率为10.5%，优于新辅助厄洛替尼。然而，IIIA-N2期EGFR突变患者未达到pCR，可能与治疗周期短和肿瘤异质性有关。CTONG2104研究的中期分析也显示，18例IIB-IIIB期EGFR突变患者接受3周期新辅助免疫化疗后均未实现pCR。目前，新辅助免疫化疗在驱动基因变异NSCLC 中的作用仍不明确。多项试验（如NCT04512430、NeoADAURA、LCMC4和NAUTIKA1）正在探索新辅助免疫联合治疗或靶向治疗的潜力。

问题5：新辅助免疫治疗的耐药机制是什么，如何克服？

尽管部分患者在完成新辅助治疗后达到pCR，但仍可能出现疾病复发。针对复发病例的最佳后续治疗策略（如免疫治疗再激发）仍存在争议，这一问题的解决需要首先阐明其潜在机制。目前的研究揭示了两种可能的机制：一是肿瘤内在机制，涉及影响免疫调节功能的遗传性改变，如cGAMP的作用；二是肿瘤外源性机制，与适应性肿瘤微环境的演变相关。然而，由于现有研究主要集中在晚期NSCLC，围手术期免疫化疗中原发性和获得性免疫抗性的明确定义仍不清晰。因此，系统总结新辅助化疗和/或辅助免疫治疗后复发的部位和模式，可能是解决这一关键问题的首要步骤。

总结

新辅助免疫化疗作为一种创新的免疫治疗策略，凭借其术前治疗周期短和潜在的高pCR率优势，展现出广阔的应用前景，但其pCR率仍有待提升。目前，病理缓解的预测因素（如PD-L1表达和肿瘤突变负荷）尚未完全明确，且PD-L1在辅助免疫治疗中的预测价值仍存争议。未来，针对可切除NSCLC的免疫治疗决策，亟需MDT的协同合作，结合组织和血浆基因组检测结果，为治疗选择提供精准依据。同时，充分利用围手术期治疗平台，将ctDNA动态监测有效整合到临床试验设计中，并以此指导治疗策略的制定，将成为未来研究的关键方向。

参考文献

[1]Liu SY, Feng WN, Wu YL. Immunotherapy in resectable NSCLC: Answering the question or questioning the answer? Cancer Cell. 2024 May 13;42(5):727-731. doi: 10.1016/j.ccell.2024.04.005. Epub 2024 May 2. PMID: 38701791.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

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周晓灿

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韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

对于新辅助免疫化疗后是否需要辅助免疫治疗，尤其是对于已达到pCR的患者，以及高分期、残留存活肿瘤的患者，目前缺乏明确的证据支持。