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陈曙平教授：Dara-KRd方案治疗不适合移植的NDMM患者可带来持久的深度缓解，同时安全性可控

03月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自体造血干细胞移植（ASCT）是年轻（年龄＜65岁）和适合移植的老年新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗。然而，在真实世界中仅有不及一半的NDMM患者能够接受ASCT治疗^[1]。对于不适合移植的NDMM患者，临床上目前大多考虑三药联合方案如VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）或两药联合方案，但患者生存预后并不理想。对此，美国芝加哥大学医学中心的研究团队开展了一项开放标签、单臂、Ⅱ期研究^[2]，旨在评估24个疗程达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）不伴ASCT的方案在NDMM患者中的疗效（无论患者是否适合接受ASCT）。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容进行整理，并特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授对该研究结果进行点评，详情如下。

疗效与安全性兼具，Dara-KRd方案为MM患者带来新希望

该研究是一项开放标签、单臂、Ⅱ期研究，纳入了≥18岁的NDMM患者（无论其是否适合接受ASCT），给予24周期Dara-KRd治疗。主要终点为治疗第8个周期（C8）时的严格完全缓解（sCR）率和/或微小残留病灶（MRD）阴性率（<10^-5）；次要终点包括根据IMWG标准评估的缓解率、通过NGS检测的MRD状态、毒性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

数据截止日期为2023年7月15日，共纳入了42例患者，中位年龄为58岁（39~79岁），其中12例（29%）年龄≥65岁。根据IMWG标准，24例（57%）患者通过CD138+选择性荧光原位杂交（FISH）技术发现高危细胞遗传学异常（HRCA）。在进入治疗阶段的42例患者中，有40例（95%）在C8结束时接受了缓解评估。中位治疗疗程数为23。

研究结果显示，使用Dara-KRd方案8个疗程后，sCR和/或MRD阴性率为75%（30/40），达到了疗效的统计学阈值（表1）。此外，C8结束时的总缓解率（ORR）为95%，其中68%的患者达到sCR，70%达到≥完全缓解（CR），38例（95%）患者达到≥非常好的部分缓解（VGPR）。在ITT人群（n=42）中，最佳缓解状态为：sCR率74%（31/42），≥CR率86%（36/42），sCR和/或MRD阴性（10^-5）率为76%（32/42）。

此外，研究还通过质谱分析（EXENT^®和LC-MS）评估了外周血中的MRD状态，发现其与NGS检测的骨髓MRD状态具有较高的一致性。

表1. ORR以及MRD阴性率

中位随访时间为27个月（1.5～52个月），估计的3年PFS率为85%（图1）：标危患者为100%，1个HRCA的患者为92%，≥2个HRCA的患者为60%。估计的3年OS率为95%。

图1. PFS和OS

在安全性方面，血液学不良反应（AE）包括中性粒细胞减少[所有级别（G）26%；≥G3 21%）、贫血（59%；≥G3 2%）和血小板减少（64%；≥G3 26%）]。最常见的非血液学AE为高血糖（76%；≥G3 7%）、腹泻（71%；≥G3 5%）、高血压（57%；≥G3 17%）和神经病变（G40%，≥G3 0%）。28例（67%）患者发生了上呼吸道感染，其中16例（38%）感染了COVID-19；共有3例（7%）患者发生≥G3感染事件。有1例患者发生血栓性微血管病变导致卡非佐米停药。1例患者发生了G3房颤和心力衰竭，均已缓解。没有患者因毒性而中断治疗或死亡。

研究结论

这项研究首次证实延长的Dara-KRd方案不伴ASCT可以诱导并维持深度和持久的缓解。在这项研究中，伴有HRCA患者的占比很高，这为通常建议尽早进行ASCT的患者人群提供了新的治疗思路。

专家点评

陈曙平教授

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：由于克隆演变，MM复发不可避免，但随着新药和新型联合治疗方案的不断涌现，患者的治疗选择得以拓宽，MM从一种无法治愈的致命疾病转变为一种可控制的、慢性的疾病。然而，MM患者复发后的治疗脱落率较高。每一个额外的治疗线与较低的缓解率、较短的持续治疗时间、毒性增加以及合并症发生率相关，且复发后患者的治疗效果均较前一线更差。随着复发次数的增加，患者的PFS逐渐下降^[3-4]。因此，尽可能在一线治疗时选择适合的治疗方案，以达到更深的缓解和尽可能延长PFS，是不适合移植的NDMM患者亟待满足的关键治疗需求。

蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）的应用是MM治疗的重要里程碑，极大地改善了患者的预后。新一代PI卡非佐米选择性共抑制β2+β5，具有更强的蛋白酶体抑制和细胞毒性作用。多项研究显示，基于卡非佐米的联合治疗方案在NDMM中显示出较高缓解率，可有效改善患者生存，为广大MM患者提供了良好治疗选择。在MANHATTAN研究中^[5]，NDMM患者接受Dara-KRd方案治疗8疗程后的骨髓MRD阴性率为71%，ORR和VGPR/CR率分别为100%和95%，该研究表明Dara-KRd方案（不包含ASCT）在NDMM患者中具有优异的MRD阴性率。

而本研究进一步证实，Dara-KRd方案作为NDMM患者的一线治疗方案，即使不结合ASCT，也能诱导出较高的sCR率和/或MRD阴性率——75%，达到了研究终点，且随着治疗疗程的延长，MRD阴性率有所提高。在这项试验中，Dara-KRd方案的估计3年PFS率为85%，其中，无HRCA、1个HRCA和≥2个HRCA患者的3年PFS率分别为100%、 92%以及 60%，这是在不考虑ASCT的情况下，NDMM患者中已报道的较高3年PFS率数据之一。此外，在安全性方面，大多数患者能够良好地耐受治疗，且没有患者因毒性而中断治疗。上述研究数据表明Dara-KRd方案不仅疗效显著，且安全性良好，为患者提供了一个可接受的治疗选择。

总体而言，上述研究结果为NDMM患者的治疗选择提供了重要参考，尤其是在高危细胞遗传学异常患者中，Dara-KRd方案显示出显著的生存获益，有望成为这类患者的一线治疗新标准。未来，随着更多研究的开展和长期随访数据的积累，Dara-KRd方案有望在更广泛的临床实践中得到应用，进一步改善NDMM患者的预后。

参考文献

[1] Derudas D,et al.Hematol Rep.2020 Sep 21;12(Suppl 1):8956.
[2] Derman B A, Cooperrider J, Rosenblatt J, et al. Final analysis of a phase II trial of daratumumab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma without transplant[J]. Blood Cancer Journal, 2024, 14(1): 87.
[3] Jagannath S，et al.Expert Rev Hematol.2016 Jul；9（7）：707-17
[4] Verelst SGR，et al.Poster presented at the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 21st Annual Meeting，May 21–25 2016，Washington，DC，USA.2016.
[5] Ola Landgren , Malin Hultcrantz , Benjamin Diamond,et al. Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Apr 15.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：Olivia

03月03日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

带来持久的深度缓解，同时安全性