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【中国好声音】焦作义教授团队揭示胰腺癌KRAS G12D突变耐药机制，纳米药物递送系统有望提高疗效

02月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度致命的恶性肿瘤，发病率不断上升，5 年总生存率仅为 12%。尽管新兴的免疫疗法和靶向治疗已被批准用于治疗 PDAC，但它们的适用性仅限于罕见的分子亚型。KRAS^G12D是PDAC 中最常见的致癌突变，大约 45% 的患者携带这种突变。KRAS^G12D历来被认为是无法用药的。最近，非共价选择性 KRAS^G12D抑制剂MRTX1133已被开发出来。

近日，兰州大学第二医院焦作义教授团队在Cell Press出版社旗下期刊Cell Reports Medicine 发表了一篇研究，结果提示，KRAS^G12D通过UBE2T介导的反馈机制驱动了以磷酸戊糖途径（PPP）为主的中心碳代谢重编程。研究揭示了KRAS^G12D优先的PPP重编程在MRTX1133 耐药性中的作用，并提出了一种针对KRAS^G12D突变PDAC的潜在治疗策略。

研究亮点：

•KRAS^G12D驱动的PPP重塑促进PDAC进展和MRTX1133耐药性

•KRAS^G12D通过Rb/E2F1/UBE2T/p53反馈回路促进PPP重编程
•UBE2T导致KRAS^G12D突变的PDAC进展并对MRTX1133产生耐药性
•UBE2T抑制剂与MRTX1133纳米共递送可实现持久缓解

本文报告称KRAS^G12D主要利用PPP进行中心碳代谢，从而促进PDAC的恶性进展和MRTX1133耐药性。焦作义教授团队阐明p53泛素化介导的泛素结合酶 E2T (UBE2T) 转录反馈是KRAS^G12D重塑PPP的重要机制，还评估了UBE2T作为KRAS^G12D突变PDAC治疗靶点的潜力。此外，利用PGG的多酚结构优势，与F-127相互作用以纳米封装MRTX1133，创建了一种独特的纳米药物递送系统，在KRAS^G12D突变的PDAC中表现出强大的功效（图1）。

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图1. 研究结果

PPP的葡萄糖通量受p53调控，p53蛋白直接与G6PD结合并使其酶活性失活。本研究结果揭示了KRAS^G12D与 p53信号通路之间的显著相关性，这进一步证实了p53 在KRAS^G12D驱动的代谢调节中的关键作用。研究团队证明了p53和G6PD之间的直接相互作用（图2A），并且TP53的敲低显著增强了G6PD酶活性（图2B）。

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图2. KRAS^G12D通过UBE2T介导的p53泛素化驱动PPP重编程

UBE2T在PDAC中显著过表达，被确定为反馈调节中的关键元素，凸显了其在KRAS^G12D驱动的PDAC中的治疗靶点潜力。与KRAS^WT基因型相比，KRAS^G12D突变的PDAC样本中的UBE2T表达水平显着更高。在KRAS^G12D表达水平高的患者中（n =110），UBE2T表达水平高的患者与UBE2T表达水平低的患者相比生存预后更差。Cox比例风险分析显示，UBE2T可以作为RAS^G12D表达高患者的独立预后预测因子。

为了检验MFP纳米递送系统对KRAS^G12D突变PDAC的治疗效果，研究团队使用MRTX1133的负载作为参考点。然后在MFP系统中评估2、5和10 mg/kg/day MRTX1133 剂量的治疗效果。研究团队观察到5和10 mg/kg/day 的剂量有助于实现肿瘤缩小并促进KPC同种异体移植物的长期存活（图3）。

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图3. MFP可缩小KRAS^G12D突变的PDAC的肿瘤体积并维持长期生存

本项研究的结果深入揭示了KRASG12D基因突变所驱动的PPP代谢重编程是如何促进PDAC的恶性进展以及对MRTX1133治疗产生耐药性的机制。研究团队通过深入分析，从临床应用的角度出发，提出了一个创新的治疗方案，即结合使用UBE2T抑制剂和MRTX1133药物。此外，研究者们还开发了一种独特的纳米递送系统，该系统在展现了显著的肿瘤缩小效果，并且能够维持长期的治疗反应。这些重要的发现为开发针对这种复杂且难以治疗的疾病的新型治疗干预措施开辟了新的途径。

阅读原文：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00039-4

责任编辑：古木
排版编辑：古木

02月21日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

02月20日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

02月20日

刘阳

费县人民医院 | 胸部肿瘤科

感谢分享，获益良多。