驱动基因的发现为靶向药物的研发奠定理论基础，而靶向药物在临床的广泛应用不仅提高了患者的生存质量，同时延长了患者生存时间，但耐药问题一直困扰临床。近期，JCO发表了抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd治疗靶向药物耐药晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性数据。【肿瘤资讯】整理主要结果，并总结靶向药物耐药后部分现有的临床诊疗策略和进展。
TROPION-Lung05研究结果见刊JCO
TROPION-Lung05研究是一项II期、单臂、开放标签临床研究，纳入驱动基因突变阳性且接受靶向药物治疗后耐药的患者，驱动基因靶点包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET及MET 14外显子跳跃突变。患者需接受1~2种靶向治疗耐药及1-2种细胞毒药物治疗后耐药。如接受过I型DNA拓扑异构酶抑制剂、活动性中枢神经系统转移、针对TROP2的抗体偶联药物治疗，则不允许入组。符合入组标准的患者接受6mg/kg Dato-DXd治疗，每三周治疗一次。主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性等。
2021年3月至2022年12月，共137例患者接受研究药物治疗，中位治疗持续时间4.4个月。患者中位年龄61周岁；EGFR突变、ALK阳性患者占比分别为56.9%和24.8%，71.5%的患者既往接受过3种及以上药物治疗，所有患者均接受过含铂化疗及靶向药物治疗。99.3%的患者还接受了除铂以外的其他化疗药物治疗，35.8%的患者接受过免疫治疗，51.1%的患者既往基线存在脑转移。
患者基线特征
全组患者的ORR为35.8%，2.9%的患者达到完全缓解（CR），DCR为78.8%，中位DOR为7.0个月，中位PFS、中位OS分别为5.4个月、13.6个月。多数患者基线时TROP2为中表达或高表达，但并未观察到TROP2与患者ORR或PFS存在相关性。
EGFR突变患者的ORR为43.6%，DCR为82.1%，中位DOR为7.0个月，中位PFS、中位OS分别为5.8个月、18.3个月；ALK融合患者的ORR、中位DOR分别为23.5%、7.0个月，DCR为73.5%，中位PFS、中位OS分别为4.3个月、9.3个月。
研究中，94.2%的患者出现任何级别治疗相关不良反应，其中3级以上治疗相关不良反应发生率为28.5%，因不良反应而导致剂量降低、给药延迟及永久性终止给药的患者占比分别为19.7%、21.2%和5.1%。最常见的治疗相关不良反应为口腔黏膜炎和恶心，发生率分别为56.2%和54.7%；其中，3级以上治疗相关不良反应最常见的包括口腔黏膜炎9.5%、贫血2.9%、恶心2.2%、食欲下降2.2%。
小结：Dato-DXd在靶向药物耐药/既往重度经治晚期NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性，安全性与既往报道一致。
靶向药物耐药后的治疗策略
靶向药物耐药后，通常临床推荐进行二次活检，如果发现新的驱动基因突变，后续仍然可以考虑靶向药物治疗。然而，针对EGFR这条通路，随着三代靶向药物的应用逐渐普及，以及治疗后耐药机制的分散，少有患者有接受后续靶向治疗的机会。现有研究探索了免疫、抗血管生成药物、化疗、ADC、双抗等的疗效，具体如下：
免疫单药
效果较差，临床并不常规推荐。CheckMate-057、KEYNOTE-010及POPLAR研究共纳入1903例患者并进行荟萃分析发现，186例突变阳性的患者接受免疫单药治疗后，OS的HR为1.05，提示免疫单药治疗整体人群并无获益。前瞻性ATLANTIC研究评估了度伐利尤单抗三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效及安全性。111例突变阳性的患者中，77例患者PD-L1≥25%；整体人群的ORR为12.2%，PD-L1＜25%患者的ORR为3.6%，DCR为7.1%；PD-L1≥25%患者的ORR为12.2%，DCR为20.3%，两组患者的中位PFS均为1.9个月，中位OS分别为13.3个月和9.9个月。整体而言，免疫单药治疗在少部分患者中观察到了一定的抗肿瘤活性。
PD-1抑制剂＋CTLA-4抑制剂
目前的研究数据较少，现有的数据整体疗效不佳。在KEYNOTE-021研究D及H队列中，研究者纳入10例接受EGFR-TKI治疗耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者，给予帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗后，仅有1例患者产生客观应答。考虑到该组合的价格及产生的疗效，未来对临床诊疗的影响有限。
免疫联合化疗±抗血管生成药物
在单臂临床研究中，此种联合方案已显示出较好的疗效，随机对照研究结果有争议。一项单臂临床研究发现，替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，1年PFS率为23.8%，中位PFS为7.6个月，1年OS率为74.5%，ORR、DCR分别为56.5%、87.1%，接受一代和三代靶向药物耐药后的患者，中位PFS分别为7.5个月和9.8个月，3级以上全因不良反应发生率为40.6%。
ORIENT-31研究第二次期中分析公布了三药对比双药的疗效数据。结果显示，三药组和对照组的ORR分别为34.8%和29.4%，中位PFS分别为5.5个月和4.3个月，差异有统计学意义，P=0.0181（显著性水准为0.0444）。另外两项研究——帕博利珠单抗的KEYNOTE-789研究和纳武利尤单抗的CheckMate-722研究，则得到阴性结果。KEYNOTE-789研究纳入携带EGFR敏感突变且既往接受TKI类药物治疗后出现疾病进展的晚期NSCLC患者。数据分析时，两组中位PFS分别为5.6个月和5.5个月（HR=0.80，P=0.0122）；两组患者的中位OS分别为15.9个月和14.7个月（HR=0.84，P=0.0362）；两组患者的ORR分别为29.0%和27.1%。亚组分析显示，PD-L1≥1%患者的OS有获益趋势，两组患者的中位OS分别为18.6个月和14.1个月（HR=0.77）。CheckMate-722研究中，化疗±纳武利尤单抗治疗EGFR敏感突变且接受靶向药物治疗后耐药的晚期NSCLC患者，联合治疗组和单药组的中位PFS分别为5.6个月和5.4个月（HR=0.75，P=0.0528），12个月的PFS率分别为19.8%和15.9%，中位OS分别为19.4个月和15.9个月，ORR分别为31.3%和26.7%，中位DOR分别为6.7个月和5.6个月。
联合PD-L1同样有探索。既往，《欧洲癌症杂志》发表了一项小型II期非随机对照研究，探索了阿替利珠单抗联合含铂双药化疗±贝伐单抗治疗靶向药物耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。四药和三药治疗组分别入组72例和78例患者，EGFR突变占比分别为87.3%和89.7%，ALK融合占比为12.7%和5.1%。结果显示，四药组和三药组的ORR分别为58.2%和46.5%，达到预设的显著性水平，四药组的中位PFS和中位OS分别为7.3个月和17.2个月，三药组的中位PFS和中位OS分别为7.2个月和16.8个月。
III期ATTLAS研究探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及含铂双药化疗治疗EGFR/ALK变异且靶向药物耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分至4药组（阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂）或含铂双药组，两组患者的ORR分别为69.5%和41.9%（P＜0.001），中位PFS分别为8.48个月和5.62个月（HR=0.62，P=0.004）。两组的中位OS分别为20.63个月和20.27个月（HR=1.01，P=0.975）。
IMpower150研究中，如果患者携带驱动基因突变且既往接受靶向药物治疗后耐药，则允许入组，从后续公布的数据看，EGFR突变阳性的患者共纳入108例，四药组与三药组的中位PFS分别为9.7个月和6.1个月（HR=0.59），中位OS分别为29.4个月和18.1个月（HR=0.60）。
ORIENT-31研究探索了靶向耐药后，在化疗基础上联合血管靶向和免疫治疗的疗效及安全性。符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例分为双药化疗（培美曲塞+顺铂）、三药联合（信迪利单抗+培美曲塞+顺铂）或四药联合（信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗）。结果显示，四药组和两药组的中位PFS为6.9个月和4.3个月（HR=0.46，P＜0.0001），ORR分别为44%和25%，DCR分别为83%和72%；四药联合与三药联合相比，未跨越无效性分析边界，HR=0.726；3级及以上不良反应发生率分别为55%、39%和51%。
ADC
目前，多个不同靶点的ADC已被用于靶向药物耐药后的探索和尝试，其中数据相对较为成熟的包括针对TROP2、HER-3等靶点的ADC。
HER-3靶点代表性研究为HERTHENA-Lung01研究。这是一项多中心、II期临床研究，探索了针对HER-3的ADC类药物HER3-DXd在靶向药物耐药患者中的疗效及安全性。携带EGFR 19el或21L858R突变且接受EGFR-TKI及含铂双药治疗治疗后进展的患者，接受5.6mg/kg HER3-DXd治疗。225例入组患者的ORR为29.8%，中位DOR为6.4个月，中位PFS和中位OS分别为5.5个月和11.9个月。HER-3的表达和后续的耐药机制并不影响患者接受研究药物治疗后的活性。继续依赖EGFR通路和非依赖EGFR通路耐药患者的ORR分别为32.4%和27.25%，耐药机制不明的患者的ORR为27.3%。3级及4级以上全因不良反应发生率分别为64.9%和28.9%，较常见的为血液学毒性。该数据与U3-1402的I期临床研究结果相似，在I期研究中，该药治疗靶向药物耐药患者的ORR为39%，中位PFS和OS分别为8.2个月和未达到。
双抗类
以埃万妥单抗为基础的系列研究。埃万妥单抗是一款针对EGFR和MET的双抗。前期研究发现，对于EGFR突变且奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者，埃万妥单抗联合Lazertinib的ORR、中位DOR、中位PFS和中位OS分别为36%，9.6个月，4.9个月和未达到。为进一步确认埃万妥单抗联合化疗±Lazertinib在奥希替尼耐药的患者中的疗效及安全性，MARIPOSA-2研究应运而生。研究中，携带EGFR敏感突变且既往接受奥希替尼单药耐药后的患者，按2:2:1的比例随机分为含铂双药化疗、化疗联合埃万妥单抗、化疗联合埃万妥联合Lazertinib治疗。数据显示，三组患者的ORR分别为36%、64%和63%，中位PFS分别为4.2个月、6.3个月和8.3个月，三药组和四药组与含铂双药治疗的HR分别为0.48和0.44。首次期中分析时，OS数据不成熟，HR分别为0.77和0.96。严重不良反应发生率分别为20%、32%和52%，3级以上不良反应发生率分别为48%、72%和92%。
小结
目前，多种不同的诊疗模式均有相应的探索，但疗效均难言满意，整体中位PFS在6个月内；此外，由于联合尤其是四药联合带来的安全性问题，导致患者的选择需要谨慎，此外，由于缺乏标志物指导人群选择，可能导致部分研究错失阳性结果或不同研究之间的数据差异。
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