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张力、杨云鹏教授团队揭示LAG-3/PD-1联合治疗策略在晚期实体瘤中的潜力

02月19日

2025年2月7日，由中山大学肿瘤防治中心张力、杨云鹏团队牵头、全国多家中心共同参与的“抗LAG-3单抗（LBL-007）联合抗PD-1单抗（特瑞普利单抗）治疗晚期实体瘤的Ib/II期临床研究”在线发表于国际知名肿瘤学期刊《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）。该研究表明，LAG-3/PD-1双靶点联合治疗在多种晚期实体瘤中展现出良好的安全性和明确的抗肿瘤活性，在LAG-3高表达以及未接受免疫治疗的鼻咽癌患者中疗效尤为显著。

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）虽已在多种肿瘤中取得良好效果，但单药疗效仍有限。淋巴细胞激活基因3（Lymphocyte activation gene 3, LAG-3）是一种高表达在耗竭性T细胞的抑制性受体。基础研究表明，协同抑制LAG-3及PD-1/PD-L1信号通路能进一步提高免疫治疗效果。抗LAG-3单抗联合抗PD-1单抗已被FDA批准用于晚期黑色素瘤的一线治疗，使LAG-3成为继PD-L1、CTLA-4之后第3个在临床上被证实有效的免疫检查点。然而，LAG-3/ PD-1联合治疗策略在其他实体瘤中的安全性及疗效仍有待进一步探索。LBL-007是我国生物科技公司开发的新型抗LAG-3抗体。临床前研究表明，LBL-007能够与LAG-3特异性结合，刺激白细胞介素-2（IL-2）释放，并阻断LAG-3与MHC-II及其他已知配体的结合，抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用效果更为显著。本研究旨在探索LBL-007联合特瑞普利单抗在多种实体瘤中的安全性及疗效，重点关注其在鼻咽癌的疗效（其LAG3及PD-L1均高表达）。

本研究为单臂、多中心的Ib/II期临床试验，共纳入80例标准治疗失败后的晚期实体瘤患者，接受LBL-007联合特瑞普利单抗治疗。纳入的患者包含鼻咽癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食管鳞癌以及头颈部鳞癌等多个肿瘤类型。结果表明，LBL-007联合特瑞普利单抗耐受性良好，3级以上治疗相关不良反应的发生率仅为11.3%，导致治疗终止的不良反应的发生率仅为8.8%，未发生治疗相关的死亡事件，未出现预期之外的不良事件。在疗效方面，在鼻咽癌、肺鳞癌、头颈部鳞癌及食管鳞癌中均观察到了肿瘤缓解（图1）。

图1. LBL-007联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的肿瘤缓解最佳总体反应

值得注意的是，联合治疗的效果与LAG-3的表达相关：在LAG-3高表达的患者中（IHC≥2+），客观有效率达到28.0%，而在低表达的患者中，客观有效率仅为7.7%。这一趋势在除鼻咽癌外的其他实体瘤中更为明显（客观有效率 20% vs 0%）（表1）。

表1. LAG-3和PD-L1表达和客观缓解率的关系

研究团队进一步发现，该联合治疗方案在晚期鼻咽癌中疗效更显著：未接受过免疫治疗的鼻咽癌患者客观缓解率（ORR）达33.3%，疾病控制率（DCR）达75%，中位无进展生存期（PFS）达10.8个月，对照PD-1单药治疗的历史数据有较大提升。值得注意的是，在免疫治疗耐药后的鼻咽癌患者中，ORR仍为11.8%，DCR达64.7%。上述结果表明该联合治疗策略在鼻咽癌（尤其是未接受免疫治疗的群体）中存在巨大潜力（图2）。

图2. 鼻咽癌患者PFS的K-M曲线图

综上，本研究发现LBL-007联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中安全性良好，且在LAG-3高表达以及未接受免疫治疗的鼻咽癌患者中疗效明确。基于上述研究结果，研究团队正在开展一项评估LBL-007单抗联合抗PD-1单抗和化疗一线治疗晚期鼻咽癌的II期试验（NCT04252768），有望为晚期鼻咽癌患者提供新的治疗选择。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏主任医师为该论文的共同通讯作者。陈港副主任医师、孙东晨博士后、天津医科大学附属肿瘤医院巴一主任医师为该论文的共同第一作者。

研究者简介：

通讯作者张力

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员，广东省医学会临床研究学分会主任委员，广东省临床医学会精准医学分会主任委员。

通讯作者杨云鹏

中山大学肿瘤防治中心内科副主任、主任医师，CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长，CSCO免疫治疗专家委员会常务委员，广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会主任委员，CACA青年理事会理事，2022年广东省科技进步奖一等奖，2021年中国抗癌科技奖一等奖，2022年及2023年肺癌研究领域全国专家学术影响力排名Top100，2023年“人民好医生”肺癌领域杰出贡献奖，以第一/通讯作者（含共同）发表IF>20分文章15篇，代表性论文发表于Lancet, Lancet Oncol, Lancet Res Med, Cancer Cell, STTT, J Hematol Oncol, J Thorac Oncol等杂志。

第一作者陈港

中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师，中山大学八年制医学博士，广东省临床医学会真实世界研究专业委员会青年委员，广东省抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员，曾赴英国格拉斯哥大学医学院、国立台湾大学医学院交流学习，主攻肺癌/鼻咽癌的个体化诊治、新药临床研究，近3年以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇，其中IF＞10分5篇。

来源：内科中山大学肿瘤防治中心订阅号

来源：内科

文：孙东晨

编辑：赵现廷审核：陈鋆审核发布：文朝阳、周昕熙

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