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Around18.2 | 大咖论道:病理专家视角下的胃癌精准诊疗新格局

02月21日

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整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均高居不下,给无数患者家庭带来了沉重打击。随着肿瘤学、分子生物学研究的不断深入,晚期胃癌的治疗已从传统的“一刀切”化疗转变为针对患者分子特征的个性化治疗。近日,SPOTLIGHT研究和GLOW研究一致地证实了Claudin18.2作为胃癌新兴靶向治疗靶标的潜力,也有众多关于Claudin18.2靶点的在研双抗、ADC类药物,其规范化检测也成为临床上备受关注的话题。


本次【肿瘤资讯】有幸邀请到国内三位知名病理学专家——西京医院李增山教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院孟宏学教授和湖北省肿瘤医院岳君秋教授,请他们从病理学家的角度,深入剖析胃癌精准诊疗的现状和未来的发展方向!

本期特邀专家——李增山 教授

李增山 教授
西京医院

西京医院病理科教授/主任医师
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝脏病理学组组长
中华医学会消化病学分会消化病理学组副组长
中华医学会病理学分会消化病理学组副组长
CNAS医学实验室主任评审员及医学专业委员会委员
曾于日本国立癌症中心和美国哈佛医学院访问研修
先后获军队院校育才银奖、陕西青年科技奖等荣誉
先后承担国家“863”课题、国家重大新药创制课题、国家自然科学基金面上项目等科研项目的研究工作
发表SCI研究论文30余篇,主编专著和临床规范3部,主译专著1部,参编参译著作18部

本期特邀专家——孟宏学 教授

孟宏学 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

教授,主任医师,研究员,博士生导师
国家医学高层次人才-优秀青年医师
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 病理中心主任

黑龙江省精准医学中心 主任
病理学国家临床重点专科带头人

黑龙江省肿瘤病理学重点实验室 主任
中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会基因诊断青委会主任委员
中国抗癌协会病理分会肺癌学组副组长

整合实验诊断委员会 副秘书长
黑龙江省抗癌协会基因诊断专委会主任委员
《中华病理学》 《中国肿瘤生物治疗》 《临床与实验病理学杂志》 《实用肿瘤学》 《 Current Pharmaceutical Biotechnology 》《 Disease markers 》 《 Brain Circulation 》等杂志编委

本期特邀专家——岳君秋 教授

岳君秋 教授
湖北省肿瘤医院

湖北省肿瘤医院病理科主任
医学博士,主任医师,硕士生导师
湖北省抗癌协会肿瘤病理专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委
中国抗癌协会皮肤肿瘤专委会常委
中国研究型医院学会病理学专委会常委
湖北省医学会病理学分会副主任委员
湖北省病理科质控中心专委会副主任委员
武汉市医学会病理学分会副主任委员

突破瓶颈、策略升级,胃癌精准治疗格局初步确立

Q1:胃癌是临床上常见的恶性肿瘤,我国胃癌的发病率和死亡率都非常高,对人们的身体健康和生命安全造成了很大的危害。请您为我们分享一下,当前,我国胃癌的诊疗现状如何?

李增山教授:根据2024年全国癌症报告,我国胃癌每年新发病例和死亡病例分别为35.87万和26.04万,分别占我国癌症总新发率的第五位和总死亡率的第三位,我国胃癌新发例数与死亡例数在全球胃癌中排名第一,给我国人们健康和国家医疗带来沉重的负担[1]。我国胃癌患者的发病呈现显著的地域、性别和年龄差异,高发年龄段为60~74岁,近年来呈现胃癌年轻化态势,且男性发病率高于女性。我国东北、华北、西北和东部沿海地区胃癌发病率显著高于其他地区。由于胃癌起病隐匿,早期症状不明显,我国约70%的胃癌患者首诊时已为局部进展期或晚期[2],治愈难度大大增加。药物治疗在胃癌综合治疗中占据核心地位,包括化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。随着肿瘤学和分子生物学技术的进步,晚期胃癌的治疗已呈现出个体化、精准化的发展态势。

抗HER2靶向治疗和免疫检查点抑制剂的加入,已经逐步提高胃癌患者的总生存率,改善患者的生活质量。尽管如此,晚期胃癌患者的3年生存率不足20%[3-6],仍有较大的提升空间。因此,在实际临床上,对新靶点、新药物的需求是非常迫切的,亟待开发更有效、更安全的治疗方法为胃癌患者带来长期生存的希望。SPOTLIGHT和GLOW研究[7,8]成功推动了Claudin18.2靶向药物的获批上市,为全球胃癌患者提供了精准靶向治疗新选择,标志着胃癌的靶向治疗进入新时代。

锤炼自身、加强协作,病理医生积极应对胃癌诊疗的新变革

Q2:作为胃癌新兴靶点Claudin18.2,近期已有靶向药物在国内获批上市。请您回答,您觉得作为病理医生,需要做哪些准备,迎接胃癌治疗新格局的变革?

孟宏学教授:近来,靶向Claudin18.2取得突破性进展,给病理医生带来更多的检测需求,从病理医生的角度,我认为以下四个方面的充分准备是至关重要的:

第一,基础知识的准备:作为病理医生,首先要在开展检测工作之前,熟悉Claudin18.2的基本生物学特性,如其在正常组织和肿瘤组织尤其在胃癌中的表达差异、判读时内对照的设置,以及成药的机制等;通过文献学习,掌握抗Claudin18.2最新研究成果和临床试验数据、不同研究中Claudin18.2检测的抗体选择及阳性标准,充分了解Claudin18.2靶点在胃癌治疗中的潜力和局限性。

二,实验室检测技术的准备:在Claudin18.2检测落地前,应在实验室内建立完善的Claudin18.2的标准检测流程,确保检测结果的准确性;通过专业培训,让病理科医生熟悉Claudin18.2的检测技术、操作规范和判读要点,同时加强检测过程中的质控,确保检测结果的一致性和可靠性。

第三,加强与病理同行的经验交流、重视临床医生的反馈:在医院常规MDT开展过程中,病理科医生扮演着越来越重要的角色,在不断积累Claudin18.2检测经验的同时,也需要通过不断的学习持续更新自身知识,加强与临床团队紧密合作,聆听临床医生对检测结果的反馈,协助医生为患者制定个性化的治疗方案。

第四,已经开展检测的科室,需要特别关注靶点在真实世界的检测情况:目前部分病理科已经开展了Claudin18.2靶点的检测,积攒了初步的检测经验,但仍需关注不同病理中心检测的一致性。根据GLOW、SPOTLIGHT等多个研究成果,评估存在Claudin18.2阳性的胃癌患者阳性率达到30%以上[9]以SPOTLIGHT研究为例,对于Claudin18.2阳性、HER2阴性的胃癌患者,采用佐妥昔单抗靶向治疗组中位无进展生存期(mPFS)从8.7个月提升到10.6个月,疾病进展或死亡风险降低了25%,同时,治疗组的中位总生存期(mOS)从15.5个月延长到18.2个月[7]因此在开展检测后,我们需关注检测的质量控制,以及与临床用药效果的关系,探寻中国人群的真实世界靶点特征。

三十余年磨一剑,Claudin18.2靶点的发现、成药和上市堪称药物研发的典范

Q3:胃癌新靶点Claudin18.2从发现到国内第一个药物获批,历经了三十多年时间,为胃癌患者带来新希望,您觉得这对胃癌诊疗创新有什么启示?

岳君秋教授:Claudin18.2靶向药物的获批上市是一个典型的药物研发案例,对胃癌及其他肿瘤诊疗创新疗法的研发有着重要的借鉴意义。

首先,特异性靶点的发现和选择:相较于肺癌、乳腺癌,胃癌的靶向治疗的发展相对落后,长期以来HER2是胃癌中仅有的可以采取靶向治疗的靶点,但人群中获益数量仍有限。Claudin18.2属于Claudin蛋白家族成员之一,该蛋白于1998年被首次鉴定发现,2008年Sahin教授等率先系统性检测了Claudin18.2在人体中的表达情况。该蛋白的表达具有特异性,正常组织中仅在胃黏膜细胞及十二指肠潘氏细胞内表达,且其抗原表位隐藏于紧密连接中,治疗性抗体难与之结合;而在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中,Claudin18.2的表达上调,且随着上皮间质转化及肿瘤侵袭,Claudin18.2暴露于肿瘤细胞表面,使治疗抗体可以高度特异性地结合在肿瘤细胞表面,从而减少对正常细胞的伤害[10]。这一发现,让Claudin18.2成为理想的抗肿瘤药物靶点,也给靶向药物研发带来靶点寻找的新思路。

第二,一个好的靶点离不开严谨的临床研究验证:药物研究到上市的时间长是表象,我们更需要关注药物的作用机制和研究设计方案。比如佐妥昔单抗临床研究中的伴随诊断开发,充分体现了临床研发人员的专业和严谨。II期FAST临床研究纳入Claudin18.2中强度膜染色≥40%的胃癌患者,但在亚组分析中发现,Claudin18.2中强度膜染色≥70%的患者更能从佐妥昔单抗联合化疗中获益。在随后的SPOTLIGHT和GLOW两项三期临床研究中,考虑到伴随诊断靶标的开发对检测一致性和准确性有很高的要求,研究人员将Claudin18.2从手工检测升级到自动化检测,并对两种方法进行了大量对比验证,最终将Claudin18.2阳性定义为中强度膜染色≥75%,并取得了一致的疗效和安全性验证[7,8]。我们看到,严谨的临床研究不仅在临床入组患者的筛选标准上是严苛的,而且对其伴随诊断产品的检测流程、阳性阈值设定等方面也在不断优化。

第三,跨学科协作的重要性:在胃癌治疗中,既往HER2阴性胃癌的治疗仅单纯的化疗,患者的mPFS仅6个月左右,mOS约12个月[11],新靶点的药物获批,有望为胃癌患者的治疗带来新希望。我院较早就开展了多项Claudin18.2药物临床研究,我们病理科参与了这些研究入组的筛查和诊断,目前Claudin18.2已经是我院胃癌常规的检测项目。这些创新研究推动了病理科检测能力的飞速发展,准确、高质量的病理诊断对临床研究具有重要影响。需要我们和临床科室密切配合,加强沟通,筛选入组患者,同时,在参与临床研究的过程中,我们也可以提前积累新靶点的诊断经验,在药物上市后,可以为临床提供及时和准确的检测服务。

因此,聚焦到Claudin18.2靶点相关的临床研究,患者获益的前提是精准的诊断出Claudin18.2阳性的患者人群,Claudin18.2靶向药物的研发、临床试验、到成功获批上市,充分说明胃癌的精准治疗离不开基础研究、药学、医学的持续投入,只有不断深入研究癌症的生物学机制,才能遴选出新的治疗靶点,进而开发出更安全高效的药物。

精准诊疗、道阻且长,全面审视Claudin18.2检测规范化探索

Q4: 结合您所在医院的情况,请您谈谈Claudin18.2目前的检测现状及面临着哪些挑战?

岳君秋教授:除了少数参与相关临床研究的单位,国内绝大多数病理科开展Claudin18.2检测的时间普遍不长,且尚未广泛开展,对靶点的认识、检测经验的积累不多,仅有少数病理科由于参与临床研究而接触到Claudin18.2的检测,但不同临床试验采用不同的抗体、不同阳性阈值,因此,各家病理中心检测的质量也参差不齐。随着药物即将商业化上市,患者的检测需求迫在眉睫,病理科需要积极应对,关注伴随诊断产品的获批情况。另外,目前针对新靶点的学术交流较多,病理医生需要短时间内学习较多的知识。

孟宏学教授:首先,Claudin18.2检测的抗体和平台的选择多种多样,不同抗体、检测平台间的一致性和可比性尚待证实,国外已有Ring Study探寻部分抗体和平台的一致性,但我国仍缺少这部分研究数据。第二,不同研究中由于采用不同的伴随诊断产品,因此对于Claudin18.2阳性定义各不相同;目前指南给出的阳性标准是基于药物的获批情况,NCCN V5 2024 指南中,Claudin18.2的阳性定义为≥75%肿瘤细胞存在2+3+膜染色,这可以作为初步的判读标准,随着检测经验的不断积累,我们可以探索更合适的阳性阈值。第三,不同医院Claudin18.2判读方法和诊断报告格式不统一,这给临床医生带来诸多困扰。期待未来能在学会的支持下,开展全国多中心病理研究填补中国胃癌Claudin18.2检测的空白,规范检测报告的统一格式,形成相关专家共识来指导中国的临床实践。

李增山教授:目前,我院通常会根据临床医生的需求选择性地进行Claudin18.2检测。如两位教授谈到的,Claudin18.2检测抗体选择、判读标准尚未统一,不同病理医生在判读时可能存在一定的主观性,尤其在临界值附近时,更需要谨慎对待。因此,亟待出台Claudin18.2检测相关的病理学指南或共识,以更好地指导临床实践。此外,随着人工智能的发展,机器人辅助病理检测有望协助我们解决Claudin18.2判读方面的困难。未来胃癌的治疗靶点将越来越多,病理科应充分发挥主观能动性,全面地提供患者的分子病理特征,给临床医生更有效的指导意见。

行则将至、未来可期,胃癌生物标志物的全面、规范化检测推动个体化诊疗新格局的实现

Q5:请您一句话描述下,您作为病理专家,认为未来胃癌精准诊疗的趋势如何?

岳君秋教授:基于Claudin18.2检测的现状,在此呼吁不同实验室的病理报告详细描述检测所采用的抗体克隆号、染色平台、不同染色水平细胞的百分比,以便未来应对临床上筛选不同表达水平患者的需求;根据最新NCCN 2024 V5的定义,高达38%胃癌患者为Claudin18.2阳性,这意味着超过三分之一的胃癌患者可能从抗Claudin18.2治疗中获益。随着更多国内外指南共识的推荐,对Claudin18.2检测的意义及必要性更加得到重视,Claudin18.2有望成为胃癌常规检测的靶点,其检测及诊断的规范化和标准化水平会大幅提高,更好地满足胃癌患者的诊疗需求。

孟宏学教授:Claudin18.2靶向治疗药物的获批对胃癌精准诊疗的格局有极大的影响,随着对胃癌分子机制的深入研究,我相信除了HER2、MSI-H/dMMR、Claudin18.2这些成熟靶点外,未来FGFR2b、NTRK等泛肿瘤靶标将纳入胃癌分子检测范畴,病理科也将积极配合开展全面的检测,为患者带来更多的药物选择和更好的疗效。

李增山教授:目前针对Claudin18.2靶点的药物研究极多,已然成为胃癌中最热门的研究靶点之一。相信,随着基因检测技术的普及,胃癌的分子分型会更成熟、生物标志物也会更丰富。作为病理科,可以通过分子病理报告,更清晰地提供患者的分子标志物状态,从而制定最佳的治疗策略。同时,病理科将发挥更重要的作用,助力胃癌精准诊疗新格局的实现。


参考文献

1. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
2. Liu D, Zhang B, Matsunaga T, et al. A Comparison of Gastric Cancer Surgery Between Japan and China. Yonago Acta Med. 2019 Nov 22;62(4):268-272.
3. Rha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Nov;24(11):1181-1195.
4. Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, et al. First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 Trial. J Clin Oncol. 2024 Jun 10;42(17):2012-2020.
5. Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Dec 5;330(21):2064-2074.
6. Qiu MZ, Oh DY, Kato K, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2024 May 28;385:e078876.
7. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.
8. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.
9. Kohei Shitara , Rui-Hua Xu , Diarmuid Martin Moran, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW)[C]. 2023ASCO #4035
10. Singh P, Toom S, Huang Y. Anti-Claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol. 2017 May 12;10(1):105.
11. Wang H, Guo W, Hu Y, et al. Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer: Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort. Mol Clin Oncol. 2018 Oct;9(4):423-431.



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材料准备时间:2025-02-20
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责任编辑:肿瘤资讯-QTT
排版编辑:肿瘤资讯-高惠


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评论
02月25日
王洪艳
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
胃癌精准诊疗新格局