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靶向治疗新纪元：深度剖析AML基因突变与艾伏尼布的应用

02月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种易复发的血液系统恶性肿瘤，主要表现为造血细胞的恶性增殖，具有高度侵袭性、高度异质性，发病机制十分复杂。近年来，随着分子生物学技术的迅猛发展，研究者们已发现多个与AML发病密切相关的分子靶点，如IDH1/2突变、FLT3-ITD突变、BCL-2过表达等。这些靶点的发现为开发针对性靶向治疗药物提供了科学依据，AML靶向治疗研究进展迅速，多种靶向药物信号通路药物的单药或联合化疗均取得了显著疗效。本次访谈邀请了XXX教授，针对AML领域靶向治疗的进展进行分享，详情如下。

问题1：随着检测技术的不断发展，研究者们纷纷开始创建AML基因突变图谱，为AML的精准诊疗提供了重要依据，可否请您简单介绍一下AML常见的基因突变包括哪些？

回答1：

根据不同的分子特征，AML可以细分为数十种亚型，不同亚型的生物学特性有很大的差异¹。常见的突变基因按功能可分为三类。I类：激酶通路信号转导分子突变，为细胞增殖提供优势，如FLT3-ITD、C-KIT等；II类：转录因子突变导致细胞分化和凋亡异常，如CEBPA、NPMI、WTI等；Ⅲ类：表现遗传调控分子突变，导致多种基因表达调控异常，如TET2、DNMT3A、IDH等其他如ASXLI基因等²。在2023版成人AML中国诊疗指南中明确强调，患者应进行的实验室检查包括分子学检测，需对重点驱动突变进行筛查。与预后相关的重点基因，如RUNX1::RUNX1T1（AML1-ETO）、FLT3-ITD、IDH1等均在筛查的panel当中。对强化疗耐受差、从化疗中获益不大的患者可以选择新的靶向及免疫治疗策略³。

问题2：过去一段时间里，AML靶向治疗飞速发展，多种创新靶向药物相继涌现，表现出显著临床获益，请您为我们介绍一下目前常见的AML靶向治疗药物的发展现状？

回答2：

在过去的十几年里，在医学需求和科学技术的双重推动下，AML靶向治疗领域正经历着前所未有的飞速发展，AML靶向治疗药物的研发呈现出井喷式的势头，多种针对AML特定靶点的药物在临床试验中均取得了显著的疗效，并陆续获批上市，为AML患者的精准治疗奠定了坚实的基础。艾伏尼布是第一个获FDA批准的IDH1抑制剂，用于携带IDH1突变的复发或难治的成人AML的治疗。目前，艾伏尼布已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发/难治性AML（R/R AML）。此外，多种FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂、SMO抑制剂、CD33抑制剂等靶向药物处于在研阶段，期待未来取得更好的临床结果，为患者提供更多治疗选择。

问题3：目前，艾伏尼布、吉瑞替尼在国内已获批用于AML靶向治疗，从国内获批的靶向治疗AML的新药来看，您如何评价靶向治疗在AML领域的应用前景？

回答3：

从国内已获批的AML靶向治疗新药来看，靶向治疗在AML领域展现出了巨大的应用潜力和广阔的发展前景。随着精准治疗时代的到来和联合治疗方案的不断优化，AML患者的治疗效果和生存期将得到进一步提高。以IDH1抑制剂艾伏尼布为例，该药治疗R/R AML患者，完全缓解（CR）+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为31.8%，CR+CRh患者的中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，显示艾伏尼布能够诱导较为持久的疾病缓解；患者中位总生存期（OS）为9.0个月，其中CR+CRh患者中位OS可达18.8个月，提示艾伏尼布带来显著的生存获益，同时研究发现患者≥3级治疗相关的不良事件发生率较低，耐受性良好⁴。后续一项匹配历史对照数据的分析显示，艾伏尼布治疗可使IDH1突变R/R AML患者整体死亡风险下降60%，1年生存率提高近3倍（29.1% vs. 10.8%），带来显著的生存获益⁵。在中国人群中观察到了相似的疗效数据，艾伏尼布治疗R/R AML患者CR+CRh率为36.7%，预估12个月CR+CRh的持续缓解率为90.9%，达CR/CRh的中位时间为3.68个月。总体中位OS为9.1个月，CR/CRh患者的中位OS尚未达到⁶。

此外，个体化治疗模式的推广和市场需求的增长也将为靶向药物的研发和应用提供更多的机遇和挑战。未来AML治疗将更加注重联合用药方案。靶向药物与化疗药物、免疫治疗药物等的联合应用，可以进一步提高疗效、延长患者的生存期。如IDH1抑制剂联合阿扎胞苷、FLT3抑制剂联合化疗等方案已在临床研究中取得了卓越的疗效。

总结

近年来，靶向治疗药物的开发和应用为AML患者提供了新的治疗选择。通过对AML基因突变机制的深入研究，发现IDH1突变在AML的发生发展中扮演了关键角色。“强效精准，靶沃先机”，拓舒沃^®️是中国首个且唯一的精准靶向IDH1抑制剂。在多项研究中，艾伏尼布已经展现了其卓越的治疗潜力，在R/R AML患者中表现出持久的疾病缓解，延长患者生存，为患者带来了新的希望。相信艾伏尼布未来将涌现更多新进展、新突破，助力临床治疗阵线前移，为更多AML患者带来希望和福音。随着靶向药物研发的不断推进，未来AML的疗效果有望进一步提升，真正实现个体化、精准的治疗模式。

参考文献

1. Xu J, et al. Nature. 2022 Nov;611(7935):387-398.
2. 冯秀娟,等.国际遗传学杂志.2020, 43(1):52-56
3. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,等.中华血液学杂志.2023; 44(9): 705-712.
4. Pollyea DA. ASCO 2018. Abstract 7000.
5. Paschka P, et al. Blood.2020,136(S1):18-19.
6. Sun M, et al. Blood Sci.2024 Jun 20;6(3):e00196.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG