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何朝滨医生-不可逆电穿孔和转化手术切除治疗局部进展期胰腺癌的效果比较

02月11日

来源：中华外科杂志

本文内容已经过同行评议，以优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华外科杂志》不保证其数据与印刷版内容的完全一致。

【引用本文】何朝滨，王俊，毛苡泽，等．不可逆电穿孔和转化手术切除治疗局部进展期胰腺癌的效果比较[J/OL]．中华外科杂志，2022，60：网络预发表．

不可逆电穿孔和转化手术切除治疗局部进展期胰腺癌的效果比较

何朝滨　王俊　毛苡泽　劳向明　李升平

｛中山大学附属肿瘤医院胰胆外科｝

通信作者：李升平，Email：lishp@sysucc.org.cn

摘　　要

目的比较不可逆电穿孔（IRE）与转化手术切除治疗局部进展期胰腺癌（LAPC）的近期和远期效果。

方法回顾性收集2015年8月至2020年12月在中山大学附属肿瘤医院胰胆外科接受治疗的98例LAPC患者的临床和病理学资料。男性53例，女性45例，年龄［M（IQR）］57.5（13.5）岁（范围：20~87岁）。其中接受IRE治疗（IRE组）53例，接受转化手术切除（转化手术组）45例。两组患者一般资料的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。定量资料的比较采用Mann-Whitney U检验；分类资料的比较采用χ2检验；总体生存（OS）和肿瘤无进展生存（PFS）的生存分析采用Kaplan-Meier法，并通过Log-rank检验进行比较。

结果 IRE组的手术时间和术中出血量分别为5.0（2.4）h和50（100）ml，低于转化手术组［7.0（3.3）h和400（200）ml］（P值均<0.05）。IRE组的术后住院时间和住院费用分别为9.0（3.0）d和79 154（83 738）元，亦低于转化手术组［16.0（8.5）d和109 557（37 795）元］（P值均<0.05）。IRE组术后并发症发生率低于转化手术组（18.8%比55.6%，χ2=14.270，P<0.01）。IRE组患者中位OS时间为28.9个月（95%CI：23.2~34.6），1、2、3年OS率分别为91.6%、61.7%、24.6%；转化手术组患者中位OS时间为27.1个月（95%CI：20.9~33.3），1、2、3年OS率分别为81.8%、53.9%、30.3%；两组差异无统计学意义（χ2=0.900，P=0.760）；IRE组患者中位PFS时间为18.0个月（95%CI：14.7~21.3），1、2、3年PFS率分别为68.3%、29.7%、9.9%；转化手术组患者中位PFS时间为11.1个月（95%CI：6.1~16.2），1、2、3年PFS率分别为45.2%、21.9%、14.6%；两组差异无统计学意义（χ2=1.850，P=0.170）。

结论 IRE能使LAPC患者取得与转化手术切除类似的生存时间，且术后并发症较少。

局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）以肿瘤包绕胰腺周围动脉（腹腔干、肝总动脉或肠系膜上动脉）>180°或侵犯门静脉、肠系膜上静脉导致切除后不可重建且无远处转移为主要特点，约占所有胰腺癌病例的40%［1, 2］。化疗是LAPC的主要治疗手段，但总体效果欠佳［3］。据报道，20%~40%的患者化疗后可接受转化手术［4, 5］，但目前对于大部分化疗后仍无法手术切除的患者仍缺乏有效的治疗方法。

不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）是一种非温度依赖型的局部消融技术，近年来在国内外被越来越多地运用于LAPC的临床治疗。前期研究结果表明，IRE联合化疗对比单纯化疗能延长LAPC患者的生存期，且术后并发症发生率较低［6, 7］。但目前鲜有关于新辅助化疗后IRE与转化手术临床效果的比较研究，我们对我科收治的新辅助化疗后IRE或转化手术切除治疗的98例LAPC患者的临床和病理学资料及生存资料进行分析，以比较两种治疗方式的安全性和效果。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集2015年8月至2020年12月我院胰胆外科收治的418例LAPC患者的临床和病理学资料及预后信息。纳入标准：（1）临床诊断为LAPC，病理学诊断为胰腺导管腺癌；（2）接受新辅助化疗；（3）接受IRE或转化手术治疗（R0切除）；（4）接受辅助化疗。排除标准：（1）接受放疗或射频消融治疗；（2）临床、病理学资料及随访资料不完整。

根据纳入和排除标准，排除仅接受化疗者228例、接受姑息手术或其他治疗者52例、未接受新辅助化疗者20例，临床、病理学资料及随访资料不完整者20例，其中包括LAPC新辅助化疗后出现肿瘤进展不适合手术切除或IRE者251例，最终98例LAPC患者纳入本研究。男性53例，女性45例，年龄57.5（13.5）岁（范围：20~87岁）。

本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，所有患者均签署相关治疗的知情同意书。

二、术前评估及分组

术前完善增强CT或MRI检查，明确肿瘤病变性质、血管侵犯程度、有无淋巴结转移及远处转移。完善患者超声心动图和肺功能等检查，明确其心肺功能。所有患者先行超声内镜下的肿瘤穿刺活检，明确“癌、腺癌”的病理学诊断，然后开始4个疗程的新辅助化疗。本研究中选用的新辅助化疗方案为：（1）FOLFIRINOX方案：奥沙利铂65 mg/m2 静脉滴注2 h（第1天）；伊立替康150 mg/m2 静脉滴注（第1天）；亚叶酸钙400 mg/m2 静脉滴注2 h（第1天）；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注（第1天），然后2 400 mg/m2，持续静脉滴注，维持46 h。（2）AG方案：白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2静脉滴注（第1、8、15天）；吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注>30 min（第1、8、15天）。（3）S-1方案：替吉奥 80 mg/（m2·d）口服（第1~14天）。新辅助化疗完成后，再行增强CT检查分析肿瘤与血管的关系，并经我中心胰胆肿瘤多学科团队协作组评估后确定治疗方式。一般对于新辅助治疗后评价为“部分缓解（partial response，PR）”或“疾病稳定（stable disease，SD）”的病例，可考虑行IRE或转化手术治疗。治疗方式的选择主要依据术前影像学评估结果、患者术前体力状况及心肺功能，充分告知患者两种治疗方式的利弊后综合选择。IRE或手术治疗后，患者继续行6~8个疗程的辅助化疗，化疗方案与新辅助方案相同，若肿瘤出现进展，可更换方案继续化疗。

98例患者中，接受IRE治疗（IRE组）53例，接受转化手术切除（转化手术组）45例。IRE组中男性24例，女性29例，年龄58.0（13.5）岁（范围：20~87岁）；转化手术组中男性29例，女性16例，年龄54.0（22.5）岁（范围：39~75岁）。新辅助治疗后，IRE组PR 16例，SD 37例；转化手术组PR 20例，SD 25例。两组患者的术前白细胞计数、转氨酶水平、胆红素、白蛋白和肿瘤标志物等的差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

表1 不可逆电穿孔（IRE）组和转化手术组进展期胰腺癌患者基线资料的比较（例）

三、手术方法

不可逆电穿孔的手术方法参考文献［6］。主要步骤是开腹术中通过超声测量肿瘤3个方向的径线长度，并将数据输入消融主机（美国Angino-Dynamics公司），形成肿瘤模拟图。在超声引导下精准布针，消融针相互平行并距离2 cm，在消融主机上模拟消融范围，要求完全覆盖肿瘤。设置消融参数：电场强度1 500 V/cm，脉冲数90次，脉冲时间90 ms，针尖暴露长度（工作部分）为1 cm。当第一次布针难以完全消融肿瘤时，可第2次布针，采用后退消融法，每个消融层次退针1 cm，保证消融层面完全覆盖肿瘤。

转化手术组患者接受标准胰头十二指肠切除术或胰体尾切除术。胰头十二指肠切除术中沿十二指肠右侧作Kocher切口，完整游离近段空肠并离断。沿胰腺下缘解剖肠系膜上静脉，于肿瘤左侧离断胰腺，向右牵拉标本离断钩突并清扫区域淋巴结。采用Child方式进行胰肠、胆肠和胃肠吻合。胰体尾切除术中依次打开胃结肠、脾胃及脾结肠韧带，建立胰后通道，于门静脉前方离断胰腺，分离脾动静脉并分别离断、结扎。右侧沿腹腔干及肠系膜上动脉分离至腹主动脉，沿肠系膜上动脉左侧清扫淋巴结至左肾平面，合并切除左肾周脂肪囊、胰体尾和脾脏，并不常规行肾上腺切除。如果肿瘤侵犯胰外肾周脂肪囊或左侧肾上腺时，则行后入路根治性顺行模块化胰脾切除术。

术中依据肿瘤与血管关系决定是否合并施行侵犯血管切除重建术。若切除血管壁不超过1/4时，使用5-0不可吸收线连续缝合静脉壁做侧壁修补；若切除血管壁超过1/4时，可于血管切除后以5-0不可吸收线由后壁向前壁行间断外翻连续缝合做端端吻合重建。本组无动脉切除重建病例。本研究中所有患者均只接受过一次IRE消融或手术切除治疗。

四、术后并发症评价和随访方法

不可逆电穿孔治疗和转化手术后出血、胰瘘、胆瘘、腹腔感染和胃排空延迟等并发症根据文献［8］中的要求进行定义和分级。使用Clavien-Dindo并发症分级系统［9］进行并发症分级。

术后1年内，每3个月复查一次，之后半年复查一次；每次复查内容包括胸部、腹部和盆腔的增强CT或MRI，以及肿瘤标志物CA19-9、癌胚抗原和CA125等，必要时复查PET-CT。IRE疗效评价采用mRECIST评价标准，IRE术后1个月进行CT或MRI影像学评价，整个肿瘤区域无强化则被认为IRE R0消融［10］；转化手术R0切除由术后病理学诊断判断。通过医院随访系统完成定期随访，内容包括患者生存状况和肿瘤疾病进展情况。末次随访时间为2022年1月30日。总体生存（overall survival，OS）指患者接受新辅助化疗至死亡或最后一次随访的时间间隔，肿瘤无进展生存（progression-free survival，PFS）指患者接受新辅助化疗至肿瘤复发或转移的时间间隔。

五、统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。定量资料以M（IQR）表示，采用Mann-Whitney U检验进行统计分析；分类资料以频数和百分比表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier曲线表示并用Log-rank检验比较两组差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、IRE组和转化手术组围手术期资料的比较

本研究纳入的病例均接受了IRE完全（R0）消融或手术根治性切除。IRE组的手术时间和术中出血量分别为5.0（2.4）h和50（100）ml，低于转化手术组［7.0（3.3）h和400（200）ml］（P值均<0.05）。IRE组的术后住院时间和住院费用分别为9.0（3.0）d和79 154（83 738）元，亦低于转化手术组［16.0（8.5）d和109 557（37 795）元］（P值均<0.05）。IRE组患者的术后并发症发生率为18.8%（10/53），依据Clavien-Dindo分级系统，均为Ⅰ~Ⅱ级并发症。转化手术组患者的术后并发症发生率为55.6%（25/45），其中Ⅰ~Ⅱ级并发症10例，Ⅲ级并发症6例，Ⅳ级并发症9例（均为术后出血，其中经过内科止血、动脉栓塞止血和再次手术成功救治6例，另3例因术后大出血死亡）。IRE组术后出血（1.9%）、胰酶生化漏（13.2%）、胆瘘（0）、腹腔感染（5.7%）和胃排空延迟（1.8%）的发生率均低于转化手术组（20%、55.6%、13.3%、31.1%和17.8%）（P值均<0.05，表2）。

表2 不可逆电穿孔（IRE）组和转化手术组进展期胰腺癌患者手术指标和术后并发症的比较

二、IRE组和转化手术组患者的病理学资料

IRE组中，胰头癌22例，胰体尾癌31例。转化手术组中，胰头癌26例，胰体尾癌19例，其中联合静脉修补或切除吻合重建14例（胰十二指肠切除术联合静脉修补7例、联合静脉切除吻合重建4例、胰体尾切除术联合静脉修补重建3例），全组淋巴结清扫数量为26（12）枚（范围：15~39枚）；病理学分期：T2期9例，T3期16例，T4期20例，N0期8例，N1期8例，N2期29例。两组患者均接受4~6个疗程的术后辅助化疗。两组患者的肿瘤最大径、肿瘤位置、肿瘤分化程度、术后辅助化疗及化疗方案的差异均无统计学意义（P值均>0.05，表3）。

表3 不可逆电穿孔（IRE）组和转化手术组进展期胰腺癌患者病理学检查结果和化疗方案的比较（例）

三、IRE组和转化手术组术后生存情况

截至随访结束，随访时间为2.8~143.2个月，中位随访时间29.7个月。对两组患者进行生存分析，结果显示，IRE组患者的中位OS时间为28.9个月（95%CI：23.2~34.6），1、2、3年OS率分别为91.6%、61.7%、24.6%；转化手术组患者中位OS时间为27.1个月（95%CI：20.9~33.3），1、2、3年总体生存率分别为81.8%、53.9%、30.3%。两组OS的差异无统计学意义（χ2=0.900，P=0.760，图A）。IRE组患者中位PFS时间为18.0个月（95%CI：14.7~21.3），1、2、3年PFS生存率分别为68.3%、29.7%和9.9%；转化手术组患者中位PFS时间为11.1个月（95%CI：6.1~16.2），1、2、3年PFS率分别为45.2%、21.9%、14.6%。两组PFS的差异无统计学意义（χ2=1.850，P=0.170，图B）。

图1 不可逆电穿孔组和转化手术组进展期胰腺癌患者的总体生存曲线（图A）和无进展生存曲线（图B）

讨论

手术切除是目前胰腺癌唯一可能获得根治性治疗的手段，而转化手术切除是LAPC综合治疗中的重要一环。德国海德堡大学的大宗病例分析结果显示，LAPC转化手术中联合动脉膜剥离后患者的中位OS时间为21.5个月，围手术期病死率为15%；联合动脉切除后患者的中位OS时间为17.7个月，围手术期病死率为17.1%［11］。另一项美国约翰斯·霍普金斯医院的病例分析结果提示，新辅助化疗后转化手术的LAPC患者的中位OS时间为28.0个月［12］。对于侵犯肠系膜上动脉根部的LAPC，有Meta分析结果显示，胰腺癌扩大切除术联合自体小肠移植术后中位OS为24个月［13］。本研究中转化手术组患者的中位生存时间为28.9个月，与文献报道相当。虽然已有研究结果表明，转化手术与单纯化疗相比，可延长LAPC患者的生存时间［14］，但转化手术仍面临着根治性切除手术率低及术后并发症发生率高等问题，迫切需要寻找新的治疗方法。

IRE是一种局部消融方式，通过瞬时释放高压电流，引起肿瘤细胞膜磷脂双分子层产生不可逆穿孔，从而造成细胞内环境稳态失衡，诱导肿瘤细胞凋亡。IRE不依赖于热消融，无热沉效应，对消融区域的重要结构，如血管、胆管和胰管等不会产生热损伤，适合于胰腺肿瘤的消融治疗［15］。Martin等［16］的研究结果表明，IRE在LAPC治疗中安全可靠，并发症发生率低。本课题组在开展IRE治疗LAPC以来，早期有2例因消化道大出血死亡，均为肿瘤侵犯十二指肠超过肌层甚至全层病例，IRE术后因肿瘤坏死引起出血［6］。因此，肿瘤侵犯十二指肠超过肌层不是IRE消融的适应证，这类病例不适合做IRE治疗。严格选择病例后，连续70余例IRE治疗LAPC的病例中未再发生术后出血。另外，本组生化漏的发生率为13.2%，无B级和C级胰瘘发生。我们在临床工作中发现，若消融针不直接刺破扩张的胰管，一般不会引起C级胰瘘。术中可使用5-0不可吸收线缝扎针道口以控制针道出血和减少胰瘘。本研究结果显示，IRE术后并发症及严重程度均低于手术切除组。尽管IRE安全性高，但目前IRE不适用于消融区域附近有金属支架及有严重心律失常的LAPC患者［17］。

既往报道，IRE联合化疗能提高LAPC患者的生存期。在一项多中心的前瞻性非随机对照研究中，150例LAPC患者的OS时间为23.2个月［18］。本课题组前期的研究结果显示，64例LAPC患者的OS时间为24.6个月［6］。本研究结果显示，接受IRE和转化手术的LAPC患者生存时间无显著差异。IRE消融可取得较好疗效的原因可能与下列因素有关：新辅助化疗消除了潜在的淋巴结转移及远处器官转移，排除了易发生远处转移的病例；采用术中超声引导下精准布针和后退消融技术最大程度保证了全瘤消融；IRE促进了肿瘤局部T细胞的浸润，激发机体抗肿瘤免疫反应［19］。

与转化手术切除比较，IRE在治疗LAPC还具有以下特点：（1）血管与肿瘤之间的间隙对转化手术中肿瘤能否切除的判断非常重要，目前依靠影像学检查评估的难度较大，但IRE无需考虑肿瘤对血管的侵犯程度。诱导化疗后只要肿瘤不出现显著进展（广泛淋巴结和远处转移、肿瘤最大径增大幅度超过4 cm）即可考虑行IRE治疗。（2）IRE不涉及切除胰腺等器官组织，手术创伤较小、并发症发生率低、住院时间短、费用较少，对患者术后生活影响较小。（3）IRE组患者术后恢复较快，缩短了术后辅助化疗的等待间隔，一般只需1~2周即可接受术后辅助化疗。（4）IRE患者术后生活质量普遍较好。至于多大的肿瘤适合IRE治疗，目前仍有争论，一般认为对于最大径≤4 cm的肿瘤效果较好，特别是<3 cm的肿瘤，IRE治疗的根治率较高［6］；对于最大径>4 cm的肿瘤，应根据肿瘤与十二指肠关系、肿瘤边缘是否清晰、是否伴有区域门静脉高压、是否合并胰周广泛静脉侧支形成及海绵样变等综合判断能否接受IRE治疗。

综上所述，LAPC患者接受IRE治疗后的生存时间与转化手术切除类似。同时，IRE具有术中创伤小、术后并发症少和恢复较快等特点，IRE联合化疗是一种较好的LAPC治疗方式。本研究为单中心回顾性研究，存在以下局限性：（1）单中心回顾性研究，虽然两组患者临床病理学特征无显著差异，但结果解读时仍需充分考虑非随机对照设计缺陷导致的选择偏倚。（2）本研究纳入的病例数仍较少，且存在病例随访时间不足等问题。因此，IRE与转化手术切除对LAPC生存的影响仍需更大样本量的随机对照研究进一步证实。

参考文献

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题图 via 范琛《天地征程》

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