在肿瘤学领域取得的显著进展中，肺神经内分泌肿瘤（NENs）作为一种独特的肺部肿瘤，日益受到临床医生的重视。肺NEN涉及流行病学、病理学、诊断技术和治疗策略等多个关键问题，这些问题的探讨对于该病的临床管理至关重要。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授、解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授等多位专家共同探讨肺NEN的最新进展，并强调了对这一少见疾病给予更多关注的重要性。
肺神经内分泌肿瘤的定义和流行病学特征
神经内分泌肿瘤（NENs）是一种起源于不同的神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤，可以发生在人体的不同器官。根据2021年WHO病理分类，肺NEN可以分为典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCC）。其中，TC和AC被归类为神经内分泌瘤（NETs），而LCNEC和SCC被归类为神经内分泌癌（NECs）[1]。
北京协和医院肿瘤内科程月鹃教授指出，肺NETs约占肺部原发肿瘤的2%，其中典型类癌和不典型类癌分别占肺部原发肿瘤的1.8%和0.2%。此外，程教授强调，与类癌（TC）相比，不典型类癌（AC）具有更高的侵袭性，其远处转移的发生率明显较高（小于5% vs 20~30%）。常见的远处转移部位包括区域淋巴结、肝脏、骨骼和脑部[2]。
对于不同分期与病理分类肺NEN的预后，程月鹃教授强调，总体上TC、AC、LCNEC、SCLC依次递减；早期接受手术切除的患者生存可长达数十年，而晚期转移性患者的生存相对有限。
肺神经内分泌瘤的临床表现
肺NET可产生多种激素，其中一些可导致临床相关症状。例如，约1%~2%肺NET患者可出现异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，约40%异位ACTH综合征是肺NET导致，是ACTH异位生成的最常见原因[1]。
表1 功能性肺NET主要临床表现
此外，表达生长抑素受体的TC/AC，通过特殊放射性核素检查，可以在PET/CT观察到高摄取现象，这将有助于发现病灶、帮助分期、选择合适的治疗方法等。
肺神经内分泌肿瘤的病理诊断要点及可能有助诊断的标记物
北京大学肿瘤医院林冬梅教授指出，从病理学角度来看，肺NEN的诊断关键在于形态学评价，这是诊断的基础。同时，免疫组化检测作为辅助工具，对于肺NEN的确诊具有重要作用，是帮助确认病理特征的重要指标。
诊断肺NEN中主要的标记物包括CD56和Ki-67。林冬梅教授强调，在分化差的肺NET中，当其他神经内分泌标记物不表达时，CD56是较为有效的辅助诊断指标，但因特异性较差，单指标表达在LCNEC中应谨慎。对Ki-67的应用，则强调手术切除标本应选择热点区进行Ki-67计数，范围是3个2mm2，活检标本则要计数全部肿瘤细胞。
表2 肺神经内分泌肿瘤诊断要点及临床特征
如何准确诊断肺神经内分泌肿瘤
目前，肺NEN的诊断依然面临较大挑战，主要是由于缺乏统一和有效的判断标准。对于诊断的准确性和有效性，必须综合考虑组织学特征、免疫组化结果以及分子分型等多方面因素。林冬梅教授指出，诊疗流程应当严格遵循一定的步骤，首先通过形态学评估进行初步判断，然后逐步推进到更细致的检查。她强调，临床医生和病理医生应始终按照这一诊疗原则操作，避免过度检测和错误诊治，以提高诊断的准确性并避免不必要的治疗延误。
肺典型类癌（TC）和不典型类癌（AC）的治疗现状
通常而言，早期肺NET主要采取手术切除的治疗方式，对高危AC则考虑术后辅助治疗；晚期肺NET则考虑全身治疗，包括抗肿瘤增殖和控制激素相关症状，也可结合局部治疗降低肿瘤负荷，特别是针对功能性肿瘤。
特别指出的是，此前一项探索索凡替尼治疗非胰腺来源NET的Ⅲ期SANET-ep研究[3,4]中纳入了23例肺部NET患者，研究结果显示，索凡替尼组患者的ORR达到10%，中位PFS达9.2个月。基于此项研究结果，我国NMPA批准索凡替尼用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤；CSCO指南也将其作为无法手术局部晚期及转移性肺NET患者的I级治疗推荐。（1A级证据）[5]。
在临床实践中，如何选择合适的治疗方案？
专家指出，在治疗NET时，临床医生应与病理科医生保持密切的合作与沟通。特别是当患者的肿瘤生物学行为与初步诊断结果存在不一致时，病理复核显得尤为重要。通过这一过程，可以有效避免误诊和不恰当的治疗，从而提高患者的治疗效果和预后。
针对治疗策略，首先应强调区分NET与NEC，两者的治疗策略完全不同。其次，在选择治疗方案时，应综合考虑患者的肿瘤负荷、进展快慢、相关指标等多种因素。例如，对于生物学行为偏惰性的不典型类癌，应当重点关注患者的生活质量，可优先选择靶向药物；而对于Ki-67指数较高的晚期患者，则化疗效果可能更佳。
基于目前的诊疗现状，应如何提升临床关注，未来的探索方向有哪些？
由于肺NET的发病率较低，许多肺癌专科医生在临床中较少遇到此类肿瘤，因此，专家们强调了加强肺NET基础知识学习和认知的重要性。程月娟教授建议，通过设立NET专病门诊，优化类癌的诊疗流程，能够为患者提供更精准的治疗路径。
在未来研究方向上，南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授指出，目前临床中获取的肺NEN的大体标本较为有限。随着类器官模型技术的进步，结合这些技术的应用，有望进一步探索肺NEN的发病机制。此外，吕教授还提到，当前关于肺NEN的真实世界研究数据相对稀缺，亟需开展更多基于大样本的研究，以填补这一领域的空白，为临床治疗提供更有力的数据支持。
小结
在肺NENs的治疗和管理领域，专家指出，临床工作中面临着一系列挑战，尤其是在典型类癌（TC）和不典型类癌（AC）这类较为罕见且不为公众广泛了解的肿瘤类型上。由于这些肿瘤的发病率较低，它们往往未能引起足够的关注。专家认为，尽管这些疾病较为罕见，但一旦遇到这类病例，往往需要跨学科的合作来寻求最佳解决方案。为了提高临床医生对肺NEN的认知和处理能力，专家们强调，首先要加强对这些疾病的教育和培训，确保医生能够对肺NEN有一个清晰、全面的认识，从而在实际工作中更好地应对这一挑战。
在临床探索方面，尽管肺NEN的研究证据相对较少，但靶向药物如索凡替尼已经在治疗中显示出潜在价值，未来的研究需要进一步探索这些药物在临床治疗中的潜在作用。
最后，对肺NEN现有的治疗指南和共识的深入学习和研究也是必要的，从而进一步探讨我国在这些领域的证据，并思考如何改进我们的实践。
总之，面对肺神经内分泌肿瘤的复杂性，我们必须致力于提升专业认知，加强跨学科合作，并基于最新的临床证据不断优化治疗方案，以实现对这些罕见肿瘤更精准、更有效的管理。
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[1] 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):989-1000.
[2] Dam G, et al. Acta Oncol 2023 May;62(5):431-437.
[3] Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.
[4] Shen L, et al. CSCO,2021.
[5] 2024 CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南.
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