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十邑论坛第280期｜胃肠道癌症细胞治疗的前沿进展——现状、挑战与未来展望

02月04日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来来自日本国立癌症中心医院的Kohei Shitara教授，分享胃肠道癌症的新兴疗法——细胞治疗的临床应用。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

细胞治疗，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，近年来在血液系统肿瘤中取得了突破性进展，并已获批应用。然而，细胞治疗在实体瘤中的应用仍然面临诸多挑战。当前，细胞治疗已经被用于包括CAR-T、T细胞受体T细胞（TCR-T）以及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等几种主要的细胞治疗策略，这些治疗方法在制造过程和抗肿瘤作用机制方面存在显著差异。尽管细胞治疗在实体瘤治疗中的临床研究不断推进，但在胃肠道癌症中的应用仍处于探索阶段。根据论坛现场调查，仅有约10%的胃肠道肿瘤专家曾使用过细胞疗法治疗患者，这表明细胞治疗在这一领域仍然较为新颖，且临床经验有限。

CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了显著的疗效，并已有多款CAR-T产品获批用于治疗淋巴瘤和白血病。然而，CAR-T在实体瘤中的应用面临多个挑战。肿瘤微环境的免疫抑制作用使得CAR-T细胞难以持续发挥作用，而靶点选择也较为困难，因为实体瘤往往缺乏稳定的、特异性高的抗原。细胞治疗的生产和成本问题也是限制其大规模应用的因素之一。

当前，在胃肠道肿瘤中，Claudin 18.2（CLDN18.2）成为CAR-T疗法的重要靶点之一（图1）。在一项来自中国的研究（CT041研究）中，Claudin 18.2靶向CAR-T治疗胃癌的缓解率达55%，且在高表达Claudin 18.2的患者中疗效更为显著（图2）。此外，尽管CAR-T疗法治疗过程中可能会引发细胞因子释放综合症（CRS），但在这项研究中，患者并未出现严重的3级以上CRS或神经毒性，表明该疗法在胃癌中的安全性较为可控。

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图1.近期消化道肿瘤中CAR-T研究

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图2. CT041研究结果

在胃肠道癌症的细胞治疗领域，一些突破性的研究正在进行中。Claudin 18.2靶向CAR-T已被认为是胃癌和胰腺癌中的理想靶点之一。一些临床研究显示，Claudin 18.2 CAR-T治疗高表达Claudin 18.2的胃癌患者，中位无进展生存期（PFS）为5～6个月，这一结果展现了令人鼓舞的初步疗效。除了Claudin 18.2外，GPC3（糖蛋白3）靶向CAR-T在肝细胞癌（HCC）患者中的应用也取得了显著疗效，缓解率达50%，远高于此前针对同一靶点的疗法。此外，靶向CEA（癌胚抗原）的CAR-T疗法在结直肠癌中也表现出了某些疗效，但治疗过程中，3级腹泻和结肠炎的发生率较高，这提示我们在治疗过程中需要特别关注靶向毒性的管理。

为克服CAR-T疗法在实体瘤中的局限性，研究者们提出了“武装CAR-T”策略，例如将TGF-β抑制剂结合使用，以减少肿瘤微环境的免疫抑制效应，或联合细胞因子IL-7、CCL19，以增强T细胞的增殖和肿瘤浸润能力。此外，开发双特异性或多靶点CAR-T也是目前的研究方向之一，旨在提高抗肿瘤效应并减少耐药风险（图3）。

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图3. 武装CAR-T：C-CAR031

TIL疗法通过从患者肿瘤组织中提取已识别肿瘤抗原的T细胞，经过体外扩增后再回输，作为另一种细胞治疗方法，它的抗原识别机制相对更自然，但相对而言，杀伤能力较弱。目前，TIL疗法已获FDA批准用于治疗黑色素瘤，并在胃肠道癌症治疗中展现了一定的潜力（图4）。此外，TCR-T（T细胞受体修饰T细胞）疗法则通过改造TCR，使其能够更高效地识别特定的抗原，并在HLA限制性的基础上发挥作用。研究表明，TCR-T在胰腺癌和结直肠癌中的应用有助于实现较高的客观缓解率，并在II期临床研究中展现了持续的抗肿瘤活性。

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图4.TIL在胃肠道肿瘤中的疗效

随着细胞治疗技术的不断发展，CAR-T、TCR-T、TIL等多种细胞疗法在实体瘤中的应用将进一步拓展。但要实现胃肠道癌症的细胞治疗突破，仍需克服肿瘤微环境的免疫抑制、抗原逃逸、毒性管理等一系列问题。此外，细胞治疗的生产工艺优化、疗效持续性、毒性控制等问题也需要进一步解决。未来的研究方向包括优化CAR-T的制造工艺，提升细胞持久性；探索联合免疫检查点抑制剂，增强抗肿瘤效应；探索局部给药方式，减少全身毒性；以及开发靶向Claudin 18.2、GPC3等的新型CAR-T/TCR-T疗法，拓展治疗的适应症范围。

细胞治疗为胃肠道癌症患者带来了全新的治疗选择，特别是Claudin 18.2 CAR-T在胃癌中的应用已取得突破。然而，如何进一步优化细胞治疗的安全性、耐受性及长期疗效，仍然是未来研究的核心问题。尽管当前的临床证据仍处于探索阶段，但随着研究的深入，细胞治疗有望成为胃肠道癌症的重要治疗手段。让我们期待未来的研究成果，带给患者更多的治疗希望。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong