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中国多中心研究：RARG融合基因在急性髓系白血病中的致癌作用以及治疗策略探索

01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种以造血前体细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着基因测序技术的发展，越来越多的分子异常被发现，其中RARG基因重排（RARG fusions）在AML中的作用逐渐受到关注。RARG融合基因在形态学上与急性早幼粒细胞白血病（APL）相似，但对标准APL治疗方案（如全反式维甲酸ATRA和/或砷剂ATO）无反应，预后较差。

近期，中国医学科学院&北京协和医学院李珂教授、首都医科大学附属北京朝阳医院主鸿鹄教授、上海血液研究所王侃侃研究员、北京大学人民医院秦亚溱教授作为共同通讯作者，在Nature communications杂志上在线发表了一篇题为“Oncogenic role of RARG rearrangements in acute myeloid leukemia resembling acute promyelocytic leukemia”的研究论文。该研究旨在探讨RARG融合基因在AML中的致癌机制，并寻找潜在的治疗策略。

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AML是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，其特征是骨髓中异常原始细胞的大量增殖并抑制正常造血功能。AML具有高度异质性，不同患者之间的临床特征、基因突变谱以及对治疗的反应差异显著。其中，一类具有RARG融合基因的AML患者，其临床表现与APL相似，但往往对传统治疗药物如全反式维甲酸（ATRA）和砷剂产生耐药性，导致预后不良。

RARG是视黄酸受体家族的一员，参与调节细胞增殖、分化和凋亡等过程。在AML中，RARG基因可与其他基因发生融合，形成具有致癌活性的融合蛋白。这些融合蛋白通过干扰正常的细胞分化途径，促进白血病细胞的增殖和存活，从而导致疾病的发生和发展。然而，关于RARG融合基因在AML中的具体作用机制以及潜在的治疗策略，目前尚不完全清楚。

关键发现：

RARG融合基因的致癌机制：研究发现，RARG融合基因具有与PML-RARA（APL中的经典融合基因）相似的分子功能。它们通过干扰正常的细胞分化途径，特别是影响髓系细胞的成熟和分化，从而促进白血病细胞的增殖和存活。此外，RARG融合基因还与肾母细胞瘤1（WT1）的表达下调密切相关。WT1是一个重要的肿瘤抑制基因，在造血细胞的增殖和分化过程中发挥关键作用。RARG融合基因通过抑制WT1的表达，进一步增强了其致癌活性。
RARG融合基因与药物耐药性的关系：具有RARG融合基因的AML患者对传统治疗药物如ATRA和砷剂产生耐药性的原因可能与融合蛋白的结构和功能改变有关。这些融合蛋白可能通过影响药物结合位点或干扰药物信号传导途径，从而降低药物的疗效。此外，RARG融合基因还可能通过激活其他信号通路或上调耐药相关基因的表达，进一步增强白血病细胞的耐药性。
潜在的治疗策略：针对RARG融合基因的致癌机制和药物耐药性，研究者们探索了多种潜在的治疗策略。首先，他们通过高通量筛选技术，鉴定了一系列能够抑制RARG融合蛋白活性的小分子化合物。这些化合物通过干扰融合蛋白的结构或功能，从而抑制白血病细胞的增殖和存活。其次，研究者们还发现，一些传统的化疗药物如柔红霉素、高三尖杉酯碱（HHT）以及新型靶向药物如维奈托克等，在体外和体内实验中均表现出对RARG融合基因阳性AML细胞的显著杀伤作用。这些药物的疗效可能与它们能够干扰白血病细胞的增殖、分化以及凋亡等过程有关。

此外，研究者们还利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在AML细胞系中成功敲除了RARG融合基因，从而恢复了细胞的正常分化能力并降低了细胞的增殖活性。这一发现为临床上利用基因编辑技术治疗RARG融合基因阳性的AML患者提供了新的思路。

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图1 RARG融合控制的分子机制及RARG-AML的合理治疗策略

综上所述，本研究深入探讨了RARG融合基因在AML中的致癌作用机制及其潜在的治疗策略。研究结果显示，RARG融合基因通过干扰正常的细胞分化途径和促进白血病细胞的增殖和存活，在AML的发病过程中发挥关键作用。此外，研究还发现了一些能够抑制RARG融合蛋白活性的小分子化合物以及传统化疗药物和新型靶向药物对RARG融合基因阳性AML细胞的显著杀伤作用。这些发现不仅加深了我们对AML发病机制的理解，还为临床上治疗这类患者提供了新的希望和策略。未来，随着研究的深入和技术的进步，有望开发出更加有效和针对性的治疗方法，为AML患者带来更好的预后和生活质量。

参考文献

Wang F, Zhao L, Tan Y, et al. Oncogenic role of RARG rearrangements in acute myeloid leukemia resembling acute promyelocytic leukemia[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 617.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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崔丽梅

青州市人民医院 | 肿瘤妇科

急性髓系白血病（AML）是一种以造血前体细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤