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周清教授：《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》重磅发布，肺癌罕见靶点领域多点开花

02月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年1月7日，为进一步规范新型抗肿瘤药物临床应用，国家卫生健康委员会正式发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》（下称2024版指导原则）。2024版指导原则是在2023版指导原则的基础上进行的修改完善，肺癌的靶向治疗药物迎来了重大更新，多款肺癌靶向治疗药物被新纳入2024版指导原则。其中，肺癌罕见靶点药物研发热度高，2024版指导原则中针对罕见靶点新药也有众多更新。【肿瘤资讯】荣幸邀请到制定2024版指导原则的牵头专家之一，广东省人民医院肿瘤医院周清教授，为我们解读2024版指导原则中关于肺癌罕见靶点治疗药物的更新内容，同时，从循证医学的角度梳理这些新增内容背后的临床研究亮点。

周清教授

广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
教育部长江学者特聘教授
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Reviews Clinical Oncology(IF=81.1), Nature Medicine(IF=58.7), Annals of Oncology(IF=56.7) , Cancer Cell(IF=48.8), Lancet Oncology(IF=41.6) and Journal of Clinical Oncology(IF=42.1) ，其中第一作者或通讯作者54篇，单篇最高影响因子81.1分，影响因子＞40分总共8篇，影响因子＞20分总共13篇，总影响因子762.3分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖三项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。

肺癌靶向治疗药物迅速扩增，“小板块”和“小靶点”有望让患者精准获益

肿瘤资讯：近期，国家卫生健康委员会正式发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》，其中，肺癌的靶向治疗药物迎来了重大更新。能否请您为我们解读2024版指导原则中关于肺癌罕见靶点治疗药物的更新呈现了哪些趋势？

周清教授：谢谢大家对国家卫健委刚刚颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》的关注。这个指导原则从2018年开始，我们在吴一龙教授带领下，每年都进行一次更新。今年也更新和发布了2024版，作为呼吸系统这一部分的主要更新人，我在这个更新过程当中也有很多的体会。

相较于2023版指导原则，2024版指导原则在肺癌罕见靶点突变领域新增了众多的药物，涵盖了MET ex14跳突、ROS1融合突变和EGFR ex20ins突变三个重要领域。其中，MET ex14跳突领域增加了卡马替尼、特泊替尼和伯瑞替尼，ROS1融合突变领域增加了安奈克替尼和瑞普替尼，EGFR ex20ins突变领域增加了舒沃替尼。更值得一提的是，针对以上三个罕见靶点的新增药物均已成功进入最新的国家医保目录，为患者切实减轻了经济负担。这些肺癌“小板块”和“小靶点”的治疗药物迎来了显著的爆发性增长。因此，我也在2024版指导原则的更新过程中，为肺癌罕见靶点突变的患者感到高兴，患者不仅有了众多药物可供使用，还有了国家医保的支撑。

热点领域共发力，罕见靶点治疗药物呈现新格局

肿瘤资讯：能否请您从循证医学的角度，梳理这些罕见靶点的更新内容背后的临床研究亮点？

周清教授：在MET ex14跳突、ROS1融合突变和EGFR ex20ins突变三个领域，2024版指导原则的更新都基于非常强的临床循证医学证据的支持。

MET ex14跳突

MET ex14跳突领域新增的三个药物，分别是卡马替尼、特泊替尼和伯瑞替尼。卡马替尼的新增主要是基于GEOMETRY mono-1研究的结果^[1]，该研究结果显示，卡马替尼在一线治疗METex14跳突晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）高达68%，中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月，中位总生存期（mOS）也是目前新增的三款药物中最长的，可达21.5个月。2024年6月12日，卡马替尼在我国批准上市，用于METex14跳突晚期NSCLC成人患者的一线治疗，并且成功进入了最新的国家医保目录。

特泊替尼的新增主要是基于VISION研究的结果^[2]，该研究结果显示，特泊替尼治疗METex14跳突的晚期NSCLC患者的ORR超过50%，PFS达11.2个月，OS达19.6个月。特泊替尼也于我国获批上市，用于携带METex14跳突的晚期NSCLC的一线和后线治疗，也成功进入了最新的国家医保目录。

伯瑞替尼的新增主要是基于KUNPENG研究结果^[3]，伯瑞替尼在METex14突变晚期患者中的ORR为75.0%，mPFS达到14.1个月，mOS为20.7个月。

总之，这三款药物在临床研究中取得了令人惊喜的阳性结果，都已在中国获批上市并且得到了国家医保覆盖。对于METex14跳突患者而言，尽管是一个小靶点，但如今已有众多武器可供选择。

ROS1融合突变

对于ROS1融合突变NSCLC患者，既往有克唑替尼和恩曲替尼可用，此次2024版指导原则新增了安奈克替尼和瑞普替尼这两款药物。这两款药物在ROS1融合突变NSCLC患者中有效率都达到80%左右，同时具有非常长的PFS和OS^{[4, 5]}。因此，这两款药也将成为ROS1融合突变肺癌患者当中非常重要的可用武器。值得一提的是，瑞普替尼在既往接受过其他ROS1-TKI的患者中，仍然取得了38%的有效率，在克服耐药的领域也取得了一定的进展。

EGFR ex20ins突变

针对EGFR ex20ins突变这一靶点，此次2024版指导原则唯一新增了舒沃替尼。研究结果显示^[6]，舒沃替尼二/后线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的ORR高达60%以上。

总之，过去难治或少见的靶点，如今已逐一被成功攻克。2024版指导原则在肺癌罕见靶点的更新，让我们看到了令人振奋的成果。

未来可期，克服耐药和药物联用将成为未来研究重点

肿瘤资讯：您对未来肺癌罕见靶点领域的发展有哪些期待？

周清教授：虽然肺癌罕见靶点领域目前已有多种药物进入临床实践，但现有药物耐药后，我们需要更多克服耐药的新策略，这些药物的耐药机制也需进一步探索。目前这些药物主要应用于一线治疗和标准化疗/免疫治疗失败后的后线治疗。明确耐药机制可以使这些患者不仅在一线有更好的治疗选择，也能够在耐药之后做好精准全程管理，更好地延长这些患者的总生存期。因此，罕见靶点药物的耐药机制研究是未来需要重点拓展的领域。

此外，目前肺癌罕见靶点治疗以单药治疗为主，但肿瘤具有很强的异质性，除了主要的驱动基因突变之外，也会伴有其他的基因突变或是PD-1/PD-L1的表达。因此，未来我们需要探索在单药基础上，联合新型药物，例如抗体偶联药物（ADC），TROP2靶向药物，SHP2抑制剂，JAK2抑制剂等。希望这些新的靶点在联合治疗的策略上能有一些新的探索，在单药治疗的基础上，做更多联合策略的探索，能进一步提高药物对患者的疗效。

参考文献

[1] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957. doi:10.1056/NEJMoa2002787
[2] Mazieres J, et al. JAMA Oncol. 2023 Sep 1;9(9):1260-1266
[3] Yang JJ, Zhang Y, Wu L, et al. Vebreltinib for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring c-Met Exon 14 Skipping Mutation: A Multicenter, Single-Arm, Phase II KUNPENG Study. J Clin Oncol. 2024 Nov;42(31):3680-3691.
[4] Lu S, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):249.
[5] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. Repotrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2024;390(2):118-131. doi:10.1056/NEJMoa2302299
[6] Wang Mengzhao, et al. Lancet Respir Med. 2024 Mar;12(3):217-224.
[7] 卡马替尼简明处方：https://www.medlive.cn/recommond.php?kyprojectid=1_002094401_1&hash=DaGO1J

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