2024年，CROWN研究公布了5年随访结果，奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的重要地位。如今，随着ALK阳性NSCLC逐渐进入慢病化管理时代，患者的全程管理成为了重要的课题，如何在更长时间维度下做好疗效和安全性的平衡，确保患者获益最大化，值得深入的探讨和研究。2025年1月23日，由中国医药教育协会主办的TOP TALK肺越环球线上国际学术交流会成功召开。会议聚焦于ALK阳性NSCLC的全程管理策略，探讨患者长生存之道，旨在促进国内外学术交流，促进学科发展。
本次会议特邀上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授与华中科技大学协和医院董晓荣教授担任会议主席，美国迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心Estelamari Rodriguez教授、河南省肿瘤医院王慧娟教授与广州医科大学附属第一医院谢展鸿教授进行学术分享，华中科技大学协和医院童凡教授、辽宁省肿瘤医院王天禄教授、浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授、四川大学华西医院张衍教授参与讨论。
一线首选，探索ALK阳性NSCLC长生存之道
会议伊始，大会主席董晓荣教授与储天晴教授隆重介绍特邀嘉宾Estelamari Rodriguez教授，并邀请Estelamari Rodriguez教授进行学术分享。
Estelamari Rodriguez教授分享了《与肺癌共存：探索ALK阳性肺癌的长生存之道》，结合实际病例指出，ALK阳性NSCLC容易发生中枢神经系统（CNS）转移，在ALK-TKI的选择中需重视颅内抗肿瘤活性。第三代ALK-TKI洛拉替尼具有强效抗肿瘤活性，在临床研究CROWN中，洛拉替尼一线治疗的5年无进展生存（PFS）率达到60%，无论患者基线是否存在脑转移，均可以有效控制/阻遏脑转移进展，大多数治疗中的高脂血症均可管理，大多数CNS不良反应均无需医疗干预，仅有5%的患者因治疗相关的不良反应（TRAE）导致永久停药，在前16周中进行的剂量调整不会影响到患者的PFS。此外，洛拉替尼可以有效针对包括G1202R在内的ALK耐药突变，CROWN研究中的洛拉替尼耐药患者的ctDNA中未检测到ALK突变。总结中，Estelamari Rodriguez教授指出，洛拉替尼是ALK阳性NSCLC的一线治疗首选。
随后的中外巅峰对话环节中，Estelamari Rodriguez教授与童凡教授、王天禄教授、夏旸教授、围绕洛拉替尼为院外患者管理带来的改变、患者教育和公众科普经验、生物标志物对临床决策的指导等话题进行了讨论。
Estelamari Rodriguez教授：洛拉替尼有望为患者带来10年以上的PFS，这可以帮助我们更好地了解长期治疗下的不良反应及其影响。例如高血脂便可能成为长期问题，因此如今我们会鼓励患者积极锻炼以改善或预防高血脂，我们也建立了支持团队，帮助患者培养、改善生活方式，得到更高质量的生存。
王天禄教授：如果患者的PFS达到10年，我们完全可以按照慢病管理模式管理患者。在院外随访中，需要重视患者的心理状态及不良反应的管理，帮助患者活得更长的同时也更有质量。其次，我们需要更多可以量化的指标帮助患者管理的开展。
夏旸教授：多种模型预测洛拉替尼一线治疗的中位PFS或可达10年以上，为了帮助更多患者达到更长的PFS，您认为在洛拉替尼治疗后是否可以考虑进行放疗？
Estelamari Rodriguez教授：从EGFR突变NSCLC的治疗看来，针对寡转移灶可以进行局部治疗干预，很多患者都可以存活超过10年，但例外是脑部，既往脑部放疗是干预CNS转移的常用措施，但如今我们可能并不需要放疗，因为长期来看放疗可能会对患者产生影响，例如水肿，对患者带来很大影响，甚至缩短生存时间。另外，我们也可以通过了解耐药通路尝试采用联合治疗，例如合并MET扩增的患者，可以在ALK-TKI基础上联合MET-TKI。
童凡教授：我们也尝试过在一线治疗中联合应用免疫+化疗+放疗。对于胸部肿瘤患者来说，放疗其实可以改善PFS和OS。在CROWN研究中，5年PFS率达到60%。您认为放疗可以在胸部肿瘤患者中扮演怎样的角色？
Estelamari Rodriguez教授：通常我们不会一开始就选择放疗，除非患者出现症状明显的骨转移或局灶性纵隔转移。对于大部分患者，我们仍然只使用TKI药物，因为TKI可以实现很好的应答。
童凡教授：对于长期用药的患者，您如何看待用药假期？如今，您认为通过ctDNA对微小残留病灶（MRD）进行监测，在患者的长期管理中具有怎样的意义？
Estelamari Rodriguez教授：如今随着患者拥有更长的生存，我们会思考患者是否已经治愈，是否已经不需要用药。通过影像可能很难准确预测疾病的复发，但通过MRD检测可以了解更具体的情况。但是，如今ctDNA检测仍然比较昂贵，而且我们也尚不明确具体的检测对象。但如果已经在影像学观察到进展的话，则可以通过液体活检了解耐药机制。我认为对于长生存患者，ctDNA的监测有额外的成本问题，也会导致患者焦虑，因此我们还在探索其他的比影像学更早的预测手段。ctDNA可以帮助我们指导治疗的决策。
全程管理，剖析洛拉替尼真实世界安全性
王慧娟教授分享了《洛拉替尼的全程管理策略致力于实现持续的疗效和长期的安全保障》。ALK-TKI的迭代引领患者走向“临床治愈”，做好患者的全程管理，有助于实现超长PFS获益，实现患者获益最大化。一二三代ALK-TKIs总体耐受性存在差异，洛拉替尼因TRAE停药率仅5%，在中国患者中更低。因AE剂量调整患者对比未调整患者的PFS和无颅内进展获益一致。META分析结果同样显示，洛拉替尼导致停药的AE发生率仅3.8%。洛拉替尼治疗时大多数AE发生在开始治疗的4个月内，≥3级AE主要发生在9个月内，大多数≥3级AE的持续时间在3个月内。
王慧娟教授指出，洛拉替尼长期管理遵循“准备、监测、管理、重新评估”的一般模式，并分享了关于高脂血症、CNS病变、水肿、周围神经病变及体重增加的管理策略。
谢展鸿教授分享了《看真实世界数据，深度剖析洛拉替尼在临床实践中的疗效和安全性》。洛拉替尼在III期随机对照研究（RCT）CROWN研究中的惊艳数据，奠定了在ALK阳性晚期NSCLC中的一线治疗地位，该研究多次报告积极结果充分体现了一线洛拉替尼在ALK+NSCLC患者中的长期生存获益和长期可管可控的安全性。真实世界研究（RWS）在多方面检验和补充RCT，与其共同指导临床决策。在广州医科大学附属第一医院周承志教授牵头发起的真实世界回顾性分析中，在纳入患者基础状况更差、预后更差的前提下，洛拉替尼一线治疗首次缓解中位时间为1.47个月，客观缓解率（ORR）达到80%，与CROWN研究短期随访结果高度相似，但安全性相对更好，高脂血症、CNS AE等发生率低，可控可管理。
讨论环节中，在储天晴教授的主持下，Estelamari Rodriguez教授、王天禄教授、夏旸教授与张衍教授围绕真实世界中的治疗决策与患者管理进行了讨论。
张衍教授：除临床研究外，RWS也同样至关重要。洛拉替尼在RWS中的数据和RCT非常一致。RWS也将为临床实践提供更多证据以进行指导。
夏旸教授：真实世界临床实践中，ALK阳性患者占比较低，仅约为5%。因此如今除了在一线治疗中使用洛拉替尼外，我们也在后线使用洛拉替尼。洛拉替尼的后线疗效也同样非常重要，特别是对于已经广泛使用阿来替尼的耐药患者。请问在座专家对于既往ALK-TKI耐药患者使用洛拉替尼的经验？
Estelamari Rodriguez教授：在CROWN研究公布5年随访数据之前，阿来替尼经常被用于一线，将洛拉替尼用于二线。我们认为，血脑屏障透过性对于患者获益非常重要，因此应将洛拉替尼用于一线以最大化获益。当然，对于一部分颅内病灶，洛拉替尼的使用仍存在挑战，可能需要首先使用放疗对局部病灶进行控制。
王天禄教授：洛拉替尼帮助ALK阳性NSCLC患者得到了长生存。在临床实践中，ALK阳性患者更容易出现脑转移。Rodriguez教授，对于脑转移患者，您会在什么时候考虑应用局部治疗？洛拉替尼在真实世界中，对比CROWN研究，安全性更好，那么在真实世界中我们还要注意哪些挑战？未来应如何应用RWS数据来验证RCT结果？
Estelamari Rodriguez教授：脑部放疗有其价值所在，特别是对于症状比较明显的患者，例如脑水肿较明显，在情况较紧急的前提下确实可以加入放疗。而对于无症状患者，我们仍然考虑优先使用洛拉替尼。关于RWS对RCT的补充，目前关注点在于患者报告结局，在真实世界中我们没有充分收集这部分数据，有时其实数据非常出色。关于起效迅速性等数据，RWS可以对RCT起到佐证作用。毒性的管理也非常重要，真实世界中，患者可能不会与RCT永远一致，在这方面，RWS可以做得更多，我希望大家可以更加深入地分析RWS数据，更好地了解患者。RCT无法代表全人群，我们非常依靠RWS来了解哪些患者可以从中获益。
会议总结
大会临近尾声，储天晴教授进行了最后总结。洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中展示了出色的疗效和良好的安全性，并在RCT和RWS中得到证实，尽管关于毒性管理、RWS数据分析等问题仍有待更多的研究，但目前的数据已经显示，洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC患者是非常好的治疗选择，特别是对于脑转移患者。ALK阳性NSCLC患者也将成为首批迈入慢病化管理的人群。未来，包括耐药机制、联合治疗等问题将是进一步的探索方向。
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