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【中国好声音】赵维莅教授团队：双靶向PD-L1和4-1BB或可克服滤泡性淋巴瘤来那度胺耐药难题

01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，传统治疗手段难以根治，且患者常面临复发和耐药问题。近年来，免疫治疗领域取得了显著进展，尤其是免疫调节剂来那度胺联合利妥昔单抗的治疗方案在FL中显示出良好的疗效。然而，耐药性问题仍然是治疗中的重大挑战。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授及其团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了一项突破性研究，揭示了通过双靶向PD-L1和4-1BB克服耐药的新机制，为FL的治疗带来了新的希望。

图片44.png 近年来，免疫调节剂来那度胺在FL治疗中显示出显著的疗效。来那度胺通过结合cereblon E3泛素连接酶复合体，降解转录因子Aiolos和Ikaros，从而发挥直接的抗肿瘤作用和间接的免疫调节作用。然而，耐药性问题仍然是FL治疗中的重大挑战。研究发现，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞浸润与FL患者的预后密切相关，尤其是树突状细胞（DCs）在调节抗肿瘤免疫中发挥关键作用。因此，研究者推测，通过双重靶向PD-L1和4-1BB，可能克服耐药性问题，并增强抗肿瘤免疫反应。

这是首项在中国开展的来那度胺联合利妥昔单抗治疗新诊断FL患者的临床试验（NCT03715309）。共纳入115例患者，接受利妥昔单抗375 mg/m²静脉注射（第0天）和来那度胺25 mg口服（第1-10天）诱导治疗，共6个周期，随后进行6个周期的来那度胺和8个周期的利妥昔单抗维持治疗。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和不良事件（AE）。

表1. 患者基线特征

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研究结果显示，115例患者的中位随访时间为33.0个月，2年PFS率为89.6%，2年OS率为99.1%。疗效方面，76.5%的患者达到完全缓解（CR），12.2%达到部分缓解（PR），7.8%疾病稳定（SD），3.5%发生疾病进展（PD）。

AE方面，3~4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为20.0%和1.74%，未观察到3~4级血小板减少症和贫血。非血液学不良事件中，3~4级皮肤反应和肿瘤炎症反应的发生率分别为4.35%和0.09%。

表2. AE发生率

图片46.png 通过对患者的临床特征进行分析，研究团队发现血清β2微球蛋白（β2m）升高和淋巴结>6 cm与疾病进展显著相关（P=0.003和P=0.002），提示这些因素可作为预测耐药的生物标志物。

进一步的RNA测序分析显示，耐药患者中免疫相关信号通路（尤其是树突状细胞和T细胞相关通路）显著富集。单细胞RNA测序分析进一步揭示，耐药患者中cDC1亚群的比例显著降低（P=0.013），提示cDC1在FL肿瘤微环境中发挥重要作用。

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图1. 利妥昔单抗联合来那度胺治疗后血清β2m升高和淋巴结>6cm与FL疾病进展相关

在体外实验中，发现PU.1的表达水平与树突状细胞的成熟和功能密切相关。PU.1高表达的FL细胞能够通过PD-1/PD-L1和4-1BB/4-1BBL轴调节树突状细胞的成熟和功能，进而影响FL细胞的自噬和抗肿瘤免疫反应。实验中，PU.1敲低的FL细胞表现出对来那度胺的耐药性，但对双重靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体或联合治疗敏感。体外共培养系统和体内小鼠异种移植模型均证实了这一结果。
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图2. PD-L1和4-1BB抗体联合治疗在PU.1改变的小鼠异种移植模型上表现出体内抗淋巴瘤活性

综上所述，该研究首次揭示了PU.1在FL肿瘤微环境中的重要作用，并提出了通过双重靶向PD-L1和4-1BB克服耐药性的新策略。这一突破性研究成果不仅为FL的免疫治疗提供了新的理论依据，也为未来开发更安全、有效的无化疗治疗方案带来了新的希望。研究结果表明，双重靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体或联合治疗方案在克服耐药性方面具有显著潜力，有望成为FL治疗的新选择。

参考文献

Zheng Z, Wang J B, Sun R, et al. Dual targeting PD-L1 and 4-1BB to overcome dendritic cell-mediated lenalidomide resistance in follicular lymphoma[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10(1): 29.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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