医海拾贝，汇临床经验；名家荟萃，道真知灼见。2025年1月21日16:00-17:30，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与良医汇共同主办的【How we treat·天肿经验】系列直播会议拉开帷幕。本期直播主题为“2024年终盘点——滤泡性淋巴瘤临床热点问题总结”，由天津医科大学肿瘤医院张会来教授领衔，天津医科大学肿瘤医院赵培起教授担任主讲嘉宾，并特邀哈尔滨医科大学肿瘤医院赵曙教授和苏州大学第一附属医院黄海雯教授共同参与讨论。
近年来，滤泡性淋巴瘤（FL）的诊疗格局正在发生深刻变革，从基础研究到临床转化，从靶向药物到免疫治疗，一系列突破性进展为患者带来新的希望。然而，如何优化治疗策略、实现功能性治愈，如何应对复发难治和疾病转化等难题，仍然是临床实践中亟待解决的关键问题。本次会议聚焦功能性治愈的追求、获批新药的临床应用、复发难治性患者的治疗选择策略以及转化与复发风险评估等四大核心议题展开深入探讨，旨在为临床实践提供更多依据与指导。本文基于第五期会议内容，为读者呈现最贴近于临床的学术观点和实践经验。
开场致辞
本次会议由天津医科大学肿瘤医院张会来教授主持，并发表了开场致辞。张会来教授指出，本次研讨会选择在年终召开别具意义。通过系统梳理热点问题、凝练临床经验，可以为未来的研究和实践指明方向。在刚刚结束的CSCO学术大会上，FL的“功能性治愈”作为全新治疗理念引发学界关注。如何通过个体化治疗策略，让更多复发难治性患者获得功能性治愈，已成为当前研究的重点方向。期待通过本次跨区域、多中心专家的深入交流，能为FL的诊疗带来新的思路与启发。
2024年终盘点——FL临床热点问题总结
天津医科大学肿瘤医院赵培起教授介绍，FL是惰性淋巴瘤常见类型，在该院占淋巴瘤患者 24.13% ，特征是14;18染色体易位致BCL2过表达，多数患者预后好，但约20%患者免疫化疗后早期进展，预后差。FL发病机制复杂，多因素共同作用，这为新药研发提供理论基础。
接着，赵培起教授聚焦会议讨论的话题，从功能性治愈的探索、完全缓解的价值与评估、莫妥珠单抗的临床应用、复发难治性患者的治疗、转化和复发风险的评估等方面展开讲解，并分享了3个典型病例供大家讨论。
功能性治愈的探索
在功能性治愈这一重要议题上，赵培起教授提出了系统性的观点：即功能性治愈应该包含“无病生存、延长生存期、生活质量提高、维持身体功能和定期随访监测”五个关键要素。具体而言，患者在治疗后应该没有任何疾病的症状或体征，能够在没有疾病复发的情况下继续生存，保持正常的生活和工作，并且没有治疗副作用或后遗症影响身体健康。同时，定期随访监测也是确保功能性治愈持续的重要保障。赵培起教授特别强调，约1/3的FL患者在其一生中仅需要接受一次治疗，另有相当一部分患者即使接受了二线治疗，仍能存活数十年。对于早期诊断患者、低危分组患者、年轻健康患者、对治疗反应良好的患者以及达到深度缓解的患者，都有可能通过合适的治疗方案实现功能性治愈。
完全缓解的价值与评估
赵培起教授详细解读了GALLIUM研究的最新数据。研究结果显示，诱导治疗结束后达到完全缓解（CR）的患者预后显著改善，7年无进展生存（PFS）率达到57.2%，而未达CR的患者仅为26.5%；7年OS率分别为90%和73%。此外，研究还验证了微小残留病灶（MRD）状态的预测价值。数据表明，无论是在治疗中还是治疗后，MRD阴性状态都与更好的预后显著相关。在维持治疗期间，MRD的监测同样能够为临床决策提供重要依据。
莫妥珠单抗的临床应用价值
作为近期获批的创新药物，莫妥珠单抗在复发/难治性（R/R）FL的治疗中展现出突出的临床价值。研究数据显示，在整体人群中，中位缓解持续时间（DOR）达46.4个月，总缓解率（ORR）为77.8%，CR率为60%。值得注意的是，在预后较差的POD24患者中，该药物同样表现出良好的疗效，ORR达80.9%，CR率为59.6%。在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良反应，发生率为44.4%，主要出现在第一个治疗周期。约50%的患者会出现感染和寄生虫病，主要表现为上呼吸道感染、尿路感染和肺炎。皮下注射部位反应需要特别关注，但通过合理的注射部位轮换策略可以得到良好控制。
复发难治性患者的治疗策略
在R/R FL患者的治疗策略方面，赵培起教授提出了精准化治疗的理念。基于ASTCT+EBMT的最新指南，对于不同的患者群体需要采取差异化的治疗策略。对于晚期复发患者，可以考虑重新使用原方案或其他一线治疗方案。而对于POD24患者，如果通过挽救治疗达到部分缓解（PR）或以上，可以考虑进行自体造血干细胞移植（auto‐HSCT）；如果未达到理想的治疗反应，则可以考虑CAR-T细胞疗法治疗。对于三线及以后的治疗，对化疗敏感的患者可以考虑移植策略，其他患者则可以选择新型靶向治疗和免疫疗法。
转化和复发风险的评估
在风险评估方面，赵培起教授强调了多维度评估的重要性。临床上需要密切关注一些预警信号，包括LDH短期内显著升高、淋巴结快速增大、全身状况迅速恶化、新发B症状、高钙血症以及新增结外病灶等。虽然FLIPI、FLIPI-2等传统评分系统在临床实践中得到广泛应用，但它们对POD24的预测敏感性和特异性仍有待提高。近期研究发现，某些基因改变如gain 6p22.2（HIST1H1D）、18q21.33（BCL2）和loss 1p36.13（NBPF1）可以独立预测POD24，同时在POD24患者中发现25个癌症标志通路显著上调。此外，研究还发现HBsAg阳性患者的POD24发生率显著高于阴性患者，这为临床风险评估提供了新的视角。
最后，赵培起教授通过三个典型病例进一步阐述了个体化治疗的重要性。第一例双打击淋巴瘤病例强调了精确诊断对治疗策略选择的关键作用；第二例POD24患者的病例展示了新型治疗方案在早期进展患者中的应用价值；第三例老年患者的病例则凸显了维持治疗策略的重要性。这些病例生动地说明了在FL的治疗过程中，需要根据患者的个体特征制定精准治疗方案，并在治疗过程中根据患者的反应进行动态调整。
大咖讨论
哪些FL患者群体可以追求“功能性治愈”的目标？初治FL患者应该追求CR吗？
黄海雯教授：长期以来惰性淋巴瘤被认为是不可治愈的疾病，这种认识给患者带来巨大心理负担。功能性治愈概念的提出，为医患沟通提供了新的思路。对于年轻患者，应通过规范化治疗获得最大获益；而对高龄患者，更应关注生活质量的维持。在具体治疗方案选择上，她倾向于在年轻患者中使用R-CHOP或R-CHOP-like方案，而对苯达莫司汀的使用较为谨慎，主要考虑其长期的免疫抑制作用。
赵曙教授：强调治疗方案选择的精准化原则，首先要给患者选择精准的一线治疗方案。功能性治愈不必完全追求病理学的CR，需要“顺其自然”。对于包块比较大或进展较快的患者，通过常规治疗后可能无法达到CR，但如果残留病灶对长期生存影响不大，同样可以追求功能性治愈。
张会来教授：基于FL反复复发的特点，几乎所有患者都需要以“功能性治愈”为治疗目标。在疗效和生活质量之间，生活质量更为重要。临床上，如果患者为追求CR而出现严重并发症，甚至需要ICU治疗，其治疗策略是不可取的。临床治疗中需要在深度缓解和治疗毒性之间找到平衡点，chemo-free并不等于“毒性-free”。另外，维持治疗也是未来需要进一步研究的方向，需要更多高效低毒的方案让患者尽可能达到CMR和MRD阴性状态。
赵培起教授：“功能性治愈”相对于FL本身的“不可治愈”，是患者更容易接受的疾病预后状态。尽管初治FL经过积极治疗达到MRD阴性后，患者的PFS、OS都很长，但也应该在达到CR的疗效和安全性之间达到平衡。目前，高效低毒的靶向药物不仅可以缩短治疗周期，还能达到疗效与安全的平衡，是比较好的治疗选择。
莫妥珠单抗已于近日在中国获批用于治疗R/R FL患者，在临床实际应用中如何把握人群选择和用药时机？
黄海雯教授：从实践角度来看，莫妥珠单抗作为一种现成的药物治疗选择，相比CAR-T细胞治疗具有明显的可及性优势。但考虑到药物成本较高，建议合理选择适用人群，并强调了使用过程中病毒再激活的风险防范。
张会来教授：莫妥珠单抗目前的适应证是R/R FL的三线治疗，对于一线和二线治疗，国内尚处于摸索阶段。如果在较晚期使用，可能会因为患者免疫功能严重受损和更多高危基因突变而影响疗效。预测该药物未来很可能会向二线甚至一线治疗推进，但目前需要在可及性和价格等方面做进一步探索。此外，莫妥珠单抗与chemo-free、CD20抑制剂、来那度胺等联合治疗方案也值得期待。
赵培起教授：期待能进一步提高莫妥珠单抗的药物可及性。在2024年ASH会议期间，有相关研究（Mithic-FL1试验）对莫妥珠单抗单药治疗肿瘤高负荷初治FL患者的疗效展开报道。数据显示，89%的患者在接受4个周期的治疗后即可达到CR，且给药方式仅需门诊皮下注射。这一治疗模式极大地提升了患者的依从性与治疗便捷性，显著改善了患者的就医体验。不过，莫妥珠单抗对于患者持续缓解的能力，仍需通过更长时间的随访来进一步评估与验证，以便为临床治疗提供更全面、可靠的依据 。
赵曙教授：莫妥珠单抗在R/R FL三线治疗中，中位随访49.4个月，总人群的CR率可以达到60%。若将莫妥珠单抗提到一线后，应该可能达到取代化疗的良好治疗效果。预计联合治疗效果更佳，期待药物可及性的进一步提升。
对于R/R FL患者，哪些人群适合化疗？哪些人群适合靶向治疗？哪些人群适合免疫疗法?
赵培起教授：特别强调造血干细胞移植在目前治疗体系中的重要性。尽管国际上移植数量呈下降趋势，但在中国的临床实践中，移植仍是一个具有良好性价比的选择。近年来，造血干细胞移植医保报销范围扩大，移植患者的自付费用减轻，这对于化疗敏感的患者来说是一个非常重要的选择。
赵曙教授：对于R/R FL，主要看是否发生转化，在未发生转化和无POD24的情况下，继续使用原一线治疗方案或者更换新的一线治疗方案即可。POD24患者需要更换二线治疗，能达到解救的患者需要移植治疗。转化型FL患者需要按照大B细胞淋巴瘤的方案来治疗。目前chemo-free的治疗方案，包括CAR-T细胞疗法、双抗等均作为二线以后的治疗选择。小分子药物的单药有效率值得肯定，对于R/R FL患者也有功能性治愈的效果。
张会来教授：复发患者的治疗策略应基于化疗敏感性进行个体化选择。对化疗敏感的患者可继续采用化疗方案，而化疗难治患者则需考虑其他治疗选择。对于疾病进展迅速的患者，在选择靶向治疗时需谨慎评估其疗效，避免出现疾病控制不佳的情况。靶向治疗更适合疾病进展相对缓慢的患者群体，尤其适用于不能耐受强化疗的老年患者。免疫治疗虽然具有较广泛的适用人群，但其安全性需要在真实世界研究中进一步探索。临床实践表明，免疫治疗相关不良反应[如免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）]在真实世界中的发生率和严重程度往往高于临床试验数据，这提示我们需要更加重视免疫治疗相关毒性的预防和管理。
转化和复发风险的评估在临床随访过程中，如何评估FL患者的转化风险和/或复发风险？
赵曙教授：48个月以内发生转化的病人往往预后差，所有出现病情进展的患者都建议病理活检进一步证实。目前研究显示，CD58突变与患者的包块巨大有明显相关性，发生免疫逃逸之后肿瘤有无限增大的趋势，预后极差。早期积极干预、强化治疗、造血干细胞移植或可提高长期预后。
张会来教授：与在诱导治疗阶段仅获得PR的患者相比，患者达到CMR状态并采用合适的维持治疗方案可显著降低疾病转化风险。此外，POD24患者的预后需进行精细化分层评估，研究表明，FLIPI评分为低危或中危的POD24患者，其预后与非POD24患者相比并无显著差异。值得注意的是，国外研究数据显示，在苯达莫司汀治疗时代，约75%的POD24患者最终会发生疾病转化。针对这一问题，张会来教授介绍了天津医科大学肿瘤医院正在开展的免疫分型研究，该研究有望于2025年推出全新的预后评估模型，为临床治疗决策提供更精准的指导。
总结与展望
张会来教授在总结发言中指出，FL的治疗正在向着精准化、个体化方向发展。功能性治愈作为一个新的治疗理念，将推动治疗策略的优化。新药的不断涌现为患者提供了更多选择，但如何合理使用这些药物，需要更多的临床研究和实践经验积累。此外，转化风险的预测和早期干预也将是未来研究的重点方向。待在2025年，能够推出更多循证医学证据支持的诊疗方案，为FL患者带来更好的预后。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
中华医学会血液学分会 淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会肿瘤学分会 淋巴血液学组 委员
国家癌症中心 淋巴瘤质控专家委员会 委员
教育部博、硕士学位论文评审专家
中国医药教育协会 淋巴瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤委员会 常务委员
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组 副组长
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委
2005 - 2006 香港大学医学院 研究助理
2006 - 2007法国蒙贝利埃大学医院，住院医师、获法国血液学专科医师资格
2009 -2010 法国蒙贝利埃大学医院 高级访问学者
2013.8-2013.10美国加州大学洛杉矶分校 访问学者
2023年人民好医生（淋巴瘤领域）杰出贡献奖，江苏省“六大高峰人才”
主持、参与多项国家、省自然基金项目，发表SCI论文20余篇，是《中华血液学杂志》
《Annal of Hematology》、《Hematology Oncology》杂志审稿专家
乳腺淋巴肿瘤内科 内科党支部书记
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专委会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会副主任委员
黑龙江省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
黑龙江省医学会淋巴瘤分会委员兼秘书长
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会常委
美国德州农工大学健康中心高级访问学者
天津医科大学肿瘤医院 淋巴瘤内科
主要从事淋巴瘤的内科诊治及基础、临床研究。主持国家自然科学基金一项，参与多项国家及省部级课题，发表SCI文章二十余篇。作为编委及执笔专家参与制定CSCO及CACA淋巴瘤诊疗指南。
中国医促会肿瘤内科学分会第二届委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤青委会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
天津市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
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往期链接：
第一期：「How we treat·天肿经验」第一期丨精彩回眸：张会来教授携三位专家联袂解析最贴合临床实际的FL预后分层问题
第二期：「How we treat·天肿经验」第二期丨精彩回眸：张会来教授领衔专家团，精析FL治疗的指征与目标
第三期：「How we treat·天肿经验」第三期丨精彩回眸：张会来教授领衔专家团，深度剖析FL一线治疗方案的决策谜题
第四期：【How we treat·天肿经验】第四期丨精彩回眸：ASH特别期——张会来教授领衔专家团，聚焦FL从科研到临床诊疗新进展
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