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【前沿进展】多组学研究：DNA甲基化特征预测肺腺癌脑转移发生风险

03月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

脑转移是肺癌最常见和最致命的并发症之一，尽管治疗手段不断进步，但脑转移患者的中位生存期仍仅为10-16个月。肺腺癌（LUAD）是脑转移最常见的原发肿瘤来源，超过30%的LUAD患者会发生脑转移。目前，脑转移主要在患者出现头痛或神经系统症状后才被发现，此时治疗多以手术或放疗等姑息治疗为主。临床实践中最大的局限性在于缺乏可靠的预测标志物来识别脑转移高风险患者，这限制了早期发现和干预的可能。加拿大多伦多大学研究团队前期研究证实，甲基化特征可用于预测脑膜瘤和脊索瘤的预后。近期，该团队在Nature Medicine发表的一项研究创新性地采用多组学整合策略，旨在利用DNA甲基化特征建立预测模型，实现LUAD脑转移风险的早期预警^[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

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研究团队收集了346例LUAD患者的402份肿瘤和血浆样本，包括166例原发性LUAD组织样本、68例脑转移组织样本（其中30例与原发灶配对）以及123例脑转移患者的血浆样本（其中25例与配对的脑转移和LUAD组织样本对应）。研究采用全基因组甲基化测序、ChIP-seq、RNA测序和蛋白质组学等多组学方法进行分析，并结合临床资料构建了预测模型。

主要结果

基于DNA甲基化特征的脑转移预测模型

研究团队首先将166例LUAD样本随机分为发现集（n=106）和验证集（n=60）（图1）。通过分析发现了5553个与脑转移显著相关的CpG位点，据此建立了5年脑转移风险预测模型。在独立验证集中，该模型表现出优异的预测效能（HR=5.65，95% CI：1.85-17.2，P=0.0023），预测分数可将患者准确分为高、中、低三个风险组（P=0.0031）（图2）。模型的预测准确性（AUROC=0.81）显著优于传统分期系统（AUROC=0.65）。值得注意的是，该模型在不同临床分期和EGFR突变状态的患者中均表现出良好的预测能力，显示出广泛的适用性（图3）。

图1 研究流程图.png 图1 研究流程图

图2 模型在独立验证集中表现出优异的预测效能.png 图2 模型在独立验证集中表现出优异的预测效能图3 模型的预测准确性显著优于传统分期系统.png

图3 模型的预测准确性显著优于传统分期系统

临床-甲基化综合列线图的开发与验证

为提供更全面的个体化风险评估，研究团队采用多步迭代方法筛选出具有独立预测价值的临床变量，并与甲基化预测分数整合，开发了综合预测列线图。该列线图在验证集中表现出优异的预测能力（HR=17.2，95% CI：4.13-71.3，P<0.0001），高于单独使用甲基化分数或临床因素。时间依赖性ROC分析显示，列线图在预测5年脑转移风险方面具有很高的准确性（AUROC=0.82，95% CI：0.77-0.86）（图4）。此外，研究团队还在TCGA LUAD数据集中进行了外部验证，列线图在预测远处转移方面同样表现出良好的效能（AUROC=0.78，95% CI：0.76-0.79）。特别是，该模型能够识别出临床低风险但实际发生脑转移的患者，以及临床高风险但未发生脑转移的患者，体现出其优于传统分期系统的优势。

图4 临床-甲基化综合列线图在预测LUAD脑转移方面具有较高准确性

多组学整合揭示脑转移相关机制

通过对原发LUAD与配对脑转移组织的多组学分析，研究发现免疫相关通路、分化发育通路以及细胞相互作用通路在脑转移组织中存在显著差异性甲基化。基因富集分析显示，免疫相关基因集在发生脑转移的LUAD中普遍呈现启动子区低甲基化状态。这些差异与蛋白质组学数据高度一致，支持免疫调节在脑转移过程中的重要作用。细胞解卷积分析进一步显示，多种免疫细胞类型（如细胞毒性T细胞、单核细胞等）在脑转移组织中的丰度发生显著改变。研究还发现了一系列与脑转移相关的拷贝数变异，包括EGFR、MCL1、MYC等基因的扩增。此外，研究还开发了基于血浆游离DNA甲基化的液体活检方法，可以准确区分脑转移与神经胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤等其他颅内病变（中位AUROC=0.80，95% CI：0.68-0.93）（图5），为无创性诊断提供了新的思路。

图5 基于血浆游离DNA甲基化的无创性液体活检方法用于脑转移诊断

结语

本研究通过大规模多组学分析，首次建立了基于DNA甲基化特征的LUAD脑转移预测模型，并揭示了潜在的分子机制。研究的重大发现包括：1. 开发出准确预测LUAD脑转移风险的甲基化标志物，其预测效能优于传统分期系统；2. 建立了整合临床因素的预测列线图，可为个体化治疗决策提供可靠依据；3. 揭示了脑转移过程中的表观遗传调控特征，特别是免疫相关通路的重要作用，为治疗靶点的开发提供了新思路；4. 开发了无创性液体活检方法用于脑转移的早期诊断。这些发现为LUAD脑转移的早期预测、诊断和治疗提供了新的策略和靶点，有望通过早期干预改善患者预后。未来，这一预测体系的前瞻性临床验证和机制研究，将进一步推动个体化治疗的发展。

参考文献

1.Zuccato, J.A., et al., Prediction of brain metastasis development with DNA methylation signatures. Nature Medicine, 2024.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号 CN-150776 过期日期 2025-3-26

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG

03月16日

母亚男

单县正大医院 | 肿瘤科

想学习学习学习学习

03月16日

陈居杲

深圳市人民医院 | 肿瘤内科

提供了新的思路。希望早期可以应用到临床。

03月16日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

受益匪浅，继续努力