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【肺长TALK】杨帆教授：ALK-TKI围术期探索盘点，洛拉替尼展现新辅助治疗潜力

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年，ALK融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗取得多项关键进展。在晚期领域，CROWN研究公布了5年随访结果，洛拉替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，5年无进展生存（PFS）率达到60%，树立了晚期NSCLC靶向治疗的新标杆。围术期领域，继辅助治疗之后，ALK-TKI在新辅助治疗中的应用逐渐成为探索新热点。近期，北京大学人民医院杨帆教授牵头开展了一项前瞻性、多中心NEOLORA研究，旨在探索第三代ALK-TKI洛拉替尼在可手术ALK融合基因阳性NSCLC新辅助治疗中的应用。【肿瘤资讯】特邀杨帆教授接受采访，盘点2024年度ALK-TKI围术期研究进展，分享团队在该领域的探索，展望ALK-TKI在围术期治疗中的应用前景。

杨帆

北京大学人民医院胸外科主任医师教授博士生导师

北京大学人民医院副院长
国家胸外科质控中心专业组组长
美国胸心血管外科学会AATS会员
中国研究型医院学会胸外科分会主委
中国抗癌协会常务理事
中国抗癌协会个案管理专业委员会主委
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会CSCO理事
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞专业委员会常委
中国临床肿瘤学会CSCO老年肿瘤委员会常委
中国临床肿瘤学会CSCO肿瘤标记物委员会常委
Lung Cancer 副主编
Frontiers in Oncology副主编
荣获国家科学技术进步二等奖，教育部科技进步一等奖，2024年度华夏科医学科技二等奖（第一完成人）
2023年度科技创新2030“癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究”国家科技重大专项、科技部重大项目负责人

“钻石突变”深入探索围术期应用，ALK-TKI围术期靶向治疗前景光明

杨帆教授：近年来，ALK-TKI已经在晚期ALK融合基因阳性NSCLC中确立了标准治疗地位，为患者带来了非常出众的生存获益。在CROWN研究中，历经5年随访，洛拉替尼的5年无进展生存（PFS）率已经达到60%。作为“钻石突变”，ALK-TKI成功帮助既往非靶向治疗时代预后较差的ALK融合基因阳性NSCLC患者生存大大延长，晚期患者预期生存已经可以达到8~10年。

而在可切除ALK融合基因阳性NSCLC患者的围术期治疗领域，过去2年间也取得了阶段性胜利。2023年ESMO大会中，ALINA研究的期中分析报告了主要研究终点分析结果，IB（≥4cm）-IIIA期（按AJCC 7th）患者接受术后2年的阿来替尼辅助治疗均取得了显著的无病生存期（DFS）获益。在2024年的AATS、ASCO及WCLC等世界学术会议中，ALINA研究又进行了更详细的数据披露，包括不同分期、不同淋巴结状态亚组分析、生活质量和安全性分析、不同基因分型分析等，可以看到所有亚组的一致获益。未来，我们期待ALINA研究总生存（OS）数据的成熟。值得一提的是，ALINA研究在复发患者的交叉治疗方面设计合理，因此，OS数据的成熟将使我们更有信心地在术后辅助治疗阶段应用ALK-TKI。

过去的一年多时间中，ALK-TKI在新辅助治疗中的应用也报告了一些数据，例如意大利的单臂、多中心ALNEO研究，针对ALK融合基因阳性的可切除III期NSCLC患者，评估阿来替尼8周诱导治疗的疗效，术后继续给予阿来替尼的辅助治疗。在2024年WCLC大会报告的中期分析结果显示，研究第一阶段共入组了18例患者，主要病理缓解（MPR）率达到了39%，病理完全缓解（pCR）率达到了17%，R0切除率为86%，显示出了非常好的肿瘤退缩，我们期待生存数据的成熟。

钟文昭教授团队的LORIN研究同样在2024 WCLC上公布了数据。该研究同样针对III期NSCLC患者，与ALINO的区别是采用了三代ALK-TKI洛拉替尼。患者接受洛拉替尼诱导治疗3周期（84天），随后接受手术或根治性放化疗，并根据患者的个体情况决定是否接受洛拉替尼的巩固治疗。研究初步数据显示出洛拉替尼在新辅助靶向单药治疗中取得了空前的肿瘤退缩效果，MPR率达到77%，pCR率达到23%。值得一提的是，7例初始不可切除的患者中，5例成功转化为可切除病例。提示洛拉替尼在新辅助治疗阶段应用的潜在非常理想的疗效。

总之，近两年中我们看到了ALK-TKI从晚期的应用逐渐探索至围手术期，也将“钻石突变”的称号从晚期延续到了围术期，无论是辅助治疗的ALINA研究还是新辅助洛拉替尼治疗的LORIN研究，都显示了ALK-TKI在围手术期靶向治疗中非常令人鼓舞的疗效，以及充满希望的应用潜力。

CROWN研究展现洛拉替尼令人瞩目的疗效，前瞻性多中心新辅助研究值得期待

杨帆教授：近年来围术期免疫联合化疗是临床探索的热点，尽管一些研究中并未排除驱动基因阳性患者，但业内专家共识往往认为，驱动基因阳性患者（特别是经典的EGFR突变和ALK融合基因）难以从围术期免疫联合化疗中获益。基于LORIN研究中3代ALK-TKI洛拉替尼在新辅助治疗中的非常理想的肿瘤退缩表现，特别是加上去年更新的CROWN研究5年随访数据显示的洛拉替尼晚期一线超过60个月的中位PFS表现，数学模型预测中位PFS可长达8年以上，我们非常有信心将三代ALK-TKI洛拉替尼应用于ALK融合基因阳性NSCLC患者的围术期治疗中。

因此，我们希望探索洛拉替尼在ⅠB-ⅢB期（AJCC 8th）可切除ALK融合基因阳性NSCLC患者新辅助治疗中的疗效和安全性。我们设计了一项前瞻性、多中心临床研究，主要研究终点为研究者评估的pCR。期待通过洛拉替尼6-8周的新辅助治疗，取得在数值上接近甚至超过驱动基因阴性患者接受新辅助免疫联合化疗的肿瘤完全缓解表现，并期待在术后辅助靶向治疗的加持下，有可能带来疾病的治愈。

ALK+NSCLC围术期治疗迈出坚实一步，个体化治疗模式仍然有待探索

杨帆教授：对于可切除的ALK融合基因阳性NSCLC的治疗领域，我们只是迈出了第一步。，尽管ALINA研究在期中分析取得了阳性结果，但距离OS的确定性结果成熟仍需很长的时间。而ALK-TKI在新辅助治疗中的应用，目前无论是阿来替尼还是洛拉替尼，都仅有一些小样本、单臂研究，未来仍然需后续的研究，特别是随机对照研究进一步进行疗效评估。

此外，在晚期ALK融合基因阳性的NSCLC患者中，我们已经意识到不同的变体，不同的融合伴侣，以及不同的共突变类型（例如合并TP53突变）对患者应用ALK-TKI疗效差异的影响。未来这些因素在围术期治疗中会产生哪些影响，应如何进行细化的个体化干预，目前尚没有答案，同样有待探索。

总体来说，在围术期治疗的探索中我们已经迈出了坚实的一步，取得了阶段性成果，ALK-TKI辅助治疗已经在包括中国在内的多个国家获批了适应症。而如今我们迎来了更好的三代ALK-TKI，在洛拉替尼CROWN研究的惊艳数据的鼓舞下，未来我们也期待将这样的好药应用到围术期治疗中。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IR

02月05日

乐凌云

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享好好学习

02月03日

杜艳芳

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

CROWN研究中，历经5年随访，洛拉替尼的5年无进展生存（PFS）率已经达到60%

02月03日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

2024年，ALK融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗取得多项关键进展。在晚期领域，CROWN研究公布了5年随访结果，洛拉替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，5年无进展生存（PFS）率达到60%，树立了晚期NSCLC靶向治疗的新标杆。