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【中国好声音】张艳桥教授团队揭示结直肠髓样癌的免疫学特征和免疫检查点阻断治疗潜力

01月23日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

结直肠髓样癌(MeC)是一种罕见的结直肠癌亚型,其发病率约为2.2%-2.8%。MeC具有显著的淋巴细胞浸润和活跃的免疫反应,但目前关于MeC的免疫特征及其对免疫检查点阻断(ICB)治疗反应的研究较少。目前,ICB在结直肠癌中的应用主要针对错配修复缺陷或高微卫星不稳定性(dMMR/MSI-H)的患者,而MeC是否能够从ICB治疗中获益仍需进一步研究。近日,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授团队CLINICAL CANCER RESEARCH(IF 10)上发表了题为“Multiomics Reveals the Immunologic Features and the Immune Checkpoint Blockade Potential of Colorectal Medullary Carcinoma”的研究论文。该研究采用多组学方法,揭示了MeC的免疫特性不完全依赖于MMR/MSI状态,且MeC能从ICB治疗中获益,为MeC患者的诊断和治疗提供了重要指导。

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研究方法

研究纳入哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的47例MeC患者,并使用公共数据库TCGA-COAD中的24例MeC患者的样本进行数据验证。通过靶向外显子测序(TES)、NanoString nCounter基因表达测序、免疫组化(IHC)、多重免疫荧光(mIF)和T细胞抗原受体测序(TCR-seq)等方法,分析了MeC患者组织样本的免疫学特征。此外,研究回顾性分析了47例接受ICB治疗的MeC患者的临床疗效。

研究结果

MeC的免疫基因组特征

EGFR、NF1、APC、KRAS和TP53是MeC中最常见的突变基因,突变率超过65%。3个样本存在拷贝数变异(CNV),且均表现为ASCL2基因扩增,该基因与肿瘤低分化相关。48%的MeC样本存在ARID1A基因突变。IHC结果显示,39.02%的MeC患者存在ARID1A蛋白表达缺失,显著高于非髓样癌(nMeC)患者(4.44%)。MeC在dMMR/MSI-H状态、肿瘤突变负荷(TMB)水平以及共识分子亚型(CMS)1型的发病率这三个方面显著高于其他亚型。这些特征在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院队列和TCGA-COAD队列中均得到验证。

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图1. MeC中的DNA改变

MeC的生物转录组景观

通过对26个MeC样本进行转录组学分析,鉴定出46个与MeC相关的差异表达基因,其中26个基因表达上调,20个基因表达下调。基因集富集分析(GSEA)显示,MeC中免疫相关通路显著上调,如IFN-α和IFN-γ响应,而与肿瘤增殖和转移相关的通路(如糖酵解、胆固醇稳态、上皮-间质转化、血管生成、Wnt/β-catenin和TGF-β通路)则显著下调。此外,基于MMR状态的分组分析显示,MeC无论在dMMR还是正常(pMMR)状态下,均表现出高度一致的基因表达模式。

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图2. 与生物学功能相关的基因集富集分析结果

MeC的免疫转录组特征

功能富集分析结果显示,差异表达基因(DEG)主要富集在免疫微环境的激活和调节功能上,包括T细胞分化、抗原呈递和Th17细胞分化。进一步分析显示,MeC中与免疫过程相关的基因表达普遍上调,免疫检查点基因(如CTLA4、PD-1、LAG3等)显著高表达,且MeC表现出丰富的免疫细胞浸润,特别是活化的CD8+ T细胞和Th1细胞。无论MMR状态如何,MeC均显示出显著的免疫浸润特征,甚至超过传统dMMR型nMeC。这些结果在TCGA-COAD队列中得到了验证。

MeC的肿瘤浸润性淋巴细胞

IHC和mIF分析显示,MeC中具有丰富的淋巴细胞浸润,尤其是CD8+ T细胞、FOXP3+调节性T细胞和CD163+巨噬细胞。此外,研究还发现CD8+ T细胞在肿瘤上皮内的浸润显著增加,而间质中的浸润无显著差异。

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图3. 免疫功能相关转录组分析结果

ICB治疗临床疗效

47例接受ICB治疗的MeC患者中,30例患者达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR),10例达到疾病稳定(SD);进一步分析MSI-H和微卫星稳定(MSS)两组患者的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR),发现两组结果相似:MSS组的ORR为66.7%,DCR为83.3%;MSI-H组的ORR为60.9%,DCR为87.0%。患者的中位无进展生存期(PFS)为14.33个月,中位总生存期(OS)为38.33个月。MSI-H和MSS两组患者的PFS和OS无显著差异。

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图4. ICB对MeC患者的治疗效果

研究结论

本研究揭示了MeC作为一种具有高度活跃免疫反应的病理亚型,其免疫特性不依赖于MMR/MSI状态。且MeC患者对ICB治疗表现出显著的临床获益,尤其是在MSS的MeC患者中,证实了ICB在MeC患者中的治疗潜力。

参考文献

Liu C, Zou H, Ruan Y, et al. Multi-omics reveals the immunological features and the immune checkpoint blockade potential of colorectal medullary carcinoma. Clin Cancer Res. January 13, 2025.

责任编辑:肿瘤资讯-Skye
排版编辑:肿瘤资讯-Skye
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评论
01月31日
马利平
漯河市第六人民医院 | 肿瘤科
免疫特性不依赖于MMR/MSI状态
01月24日
白文秀
平遥兴康医院 | 中医科
感谢分享受益匪浅
01月24日
吕志国
益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科
学习中进步学习中收获