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下一代CDK4/6抑制剂登场！徐兵河院士领衔LEONARDA-1研究公布Lerociclib二线治疗结果

01月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2−）乳腺癌占比超过70%。尽管内分泌治疗（ET）是HR+/HER2−晚期乳腺癌的主要治疗手段，但耐药问题仍然是临床挑战。近年来，CDK4/6抑制剂的出现为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者带来了重要的治疗突破。

LEONARDA-1研究是一项III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估CDK4/6抑制剂Lerociclib联合氟维司群在HR+/ HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。该研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔，研究结果支持Lerociclib作为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的治疗新选择。

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Lerociclib联合氟维司群在HR+/HER2−晚期乳腺癌中的临床价值探索

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球新发乳腺癌病例约230万例，死亡人数超过68万例，已超越肺癌成为全球发病率最高的癌症。HR+/HER2−乳腺癌患者通常对内分泌治疗（ET）敏感。然而，尽管ET在延缓疾病进展方面具有良好效果，超过半数患者会在治疗过程中出现耐药性，导致疾病进展。

CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2−乳腺癌的治疗格局。CDK4/6是细胞周期调控的重要蛋白，抑制其活性可阻止细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多种CDK4/6抑制剂被批准用于HR+/HER2−乳腺癌治疗，但常见的血液学毒性和胃肠道副作用限制了其广泛应用。

Lerociclib是一种新型高选择性CDK4/6抑制剂，具有优化的药代动力学特性，能够减少血液学毒性并提供持续的药物暴露。LEONARDA-1研究旨在评估Lerociclib联合氟维司群在HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，探索其在二线治疗中的潜在应用价值。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入275例既往接受内分泌治疗但发生疾病进展的HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者。所有入组患者按照1:1的比例随机分配至Lerociclib联合氟维司群组（137例）或安慰剂联合氟维司群组（138例）。

入组患者接受Lerociclib（150mg每日两次）或安慰剂治疗，同时联合氟维司群，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括盲法独立中央评审（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）及总生存期（OS）。患者的入组标准包括年龄18至75岁，ECOG体能状态评分为0或1，并在接受（新）辅助ET治疗期间或结束后12个月内发生疾病进展。

图1. 研究设计

疗效结果：Lerociclib联合氟维司群显著改善PFS

在275例入组患者中，63.3%（174例）存在内脏转移，其中37.8%（104例）具有肝转移，另有14.9%（41例）的患者仅骨转移。所有患者均对内分泌治疗表现出耐药，其中25.5%（70例）为原发耐药，定义为在接受（新）辅助ET的前两年内疾病复发或在接受ET治疗的前6个月内出现进展；而74.5%（205例）患者表现出继发耐药，定义为在接受ET 2年后复发或在完成ET 12个月内复发。既往治疗史方面，92.4%的患者接受过化疗，且29.1%的患者在复发或转移期接受了一线化疗（表1）。

表1. 入组患者基线特征

在意向治疗（ITT）人群中，Lerociclib联合氟维司群组的中位PFS为11.07个月，相比于安慰剂联合氟维司群组的5.49个月，显著延长了患者的疾病控制时间（HR=0.451，95% CI: 0.311-0.656，P<0.0001）。BICR评估结果与研究者评估结果一致，进一步支持了Lerociclib的疗效（图2）。

图2. Kaplan–Meier分析ITT人群（n = 275）的PFS结果

亚组分析显示，在多个高风险患者群体（如伴有肝转移、≥4个转移部位、既往接受过一线化疗的患者）中，Lerociclib均展现出一致的生存获益（图3）。

图3. ITT人群中不同亚组的PFS研究者评估结果

Lerociclib组的ORR为23.4%，其中Lerociclib组为23.4%，显著优于安慰剂组的8.7%。DCR在Lerociclib组为81.8%，安慰剂组为71.0%（表2）。在具有可测量病灶的患者中，ORR分别为26.9% vs. 9.9%，而CBR在Lerociclib组和对照组分别为48.2% vs. 24.6%。

截至数据截止日，OS数据尚不成熟。初步分析显示，Lerociclib组的死亡风险较安慰剂组降低（HR=0.649，(95% CI: 0.410, 1.028)），需进一步观察以确认Lerociclib在延长患者生存期方面的潜在获益。

表2. ITT人群的总体疗效评估

安全性与耐受性

最常见的不良事件（AEs）为中性粒细胞减少（90.5%）、白细胞减少（86.9%）和贫血（34.3%）（表2）。3级及以上不良事件发生率为57.7%，其中46.7%的患者发生了3级或4级中性粒细胞减少，但未观察到发热性粒细胞减少。常见胃肠道不良反应为腹泻（19.7%）和恶心（17.5%），但均为轻中度，并可控。研究期间未观察到静脉血栓栓塞（VTE），QT间期延长的发生率较低，仅有2.9%的患者出现1级QT延长。停药率较低，仅0.7%的患者因不良事件中止治疗。

表3. 治疗相关不良事件

小结

LEONARDA-1研究证实，Lerociclib联合氟维司群可显著改善HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的PFS，同时具有良好的安全性和耐受性。该研究结果支持Lerociclib作为该类患者的二线治疗选择。未来仍需更长期随访，以进一步评估其对总生存期的影响。

参考文献

Xu, B., Zhang, Q., Luo, Y. et al. Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2− locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial. Nat Commun 16, 716 (2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

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