近年来，恶性肿瘤治疗理念不断更新，目前非小细胞肺癌（NSCLC）已进入精准诊疗时代；靶向治疗使晚期NSCLC的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）显著提升[1-3]。其中，ALK阳性NSCLC虽然发生率不高但靶向治疗预后好，素有“钻石突变”之称；随着一/二/三代ALK-TKI的不断迭代，ALK阳性NSCLC已成为晚期肺癌诊疗新标杆，ALK阳性NSCLC已进入“慢病化”管理时代[3]。在过去的2024年中，得益于海内外学者的不懈努力，ALK阳性NSCLC迎来灿烂的学术篇章：CROWN研究5年长期随访数据的更新，进一步刷新了ALK-TKI一线治疗的新纪录；其他ALK-TKI也积极进行拓展革新。
岁末年初，万象更新。值此契机，【肿瘤资讯】特别邀请上海交通大学附属胸科医院陆舜教授为我们盘点2024年ALK阳性NSCLC领域的治疗进展并发表权威见解，以期为临床实践带来指导。
上海交通大学医学院附属胸科医院终身教授
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，享受国务院特殊津贴
2024科睿唯安“全球高被引科学家名单”
2024年美国斯坦福大学和爱思唯尔数据库全球前2%顶尖科学家
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会名誉主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会前任主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤专科分会会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编。
第一负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
第一负责人获上海市科技进步一等奖。中国抗癌协会科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖，华夏医学科技奖二等奖；上海市医学科技奖一等奖； 2021获上海交通大学校长奖; “药明康德生命化学研究奖”，2024获“DIA全球卓越奖”，仁心医者上海市杰出专科医师奖
立新标杆：三代ALK-TKI洛拉替尼持续刷新ALK领域疗效记录
陆舜教授：在过去的2024年中，最令人印象深刻的当属三代ALK-TKI洛拉替尼一线CROWN 研究，该研究持续在ASCO、WCLC、ESMO、ISPOR Europe大会中刷新疗效记录，引发海内外学者广泛关注，树立了ALK阳性NSCLC治疗的新标杆，引领晚期肺癌走向新纪元。
CROWN研究是一项国际、多中心、开放标签、III期临床研究，旨在评估洛拉替尼 vs 克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者（n=296）的疗效与安全性。入组患者按照1：1比例随机分组接受洛拉替尼（n=149）或克唑替尼（n=147）。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR（IC-ORR）、OS、安全性等[2]。
CROWN研究超五年PFS“遥遥领先”
• 在CROWN研究的最新更新中，随访超过五年，研究者评估的洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，5年PFS率60%。这是迄今为止报道的单药靶向治疗晚期NSCLC以及所有转移性实体瘤中最长*（截止2025年1月）的PFS，为晚期NSCLC靶向治疗，乃至整个实体瘤的靶向治疗树立了新标杆[2]。
模型预测洛拉替尼中位PFS可达8-10年，NMA汇总分析进一步证实洛拉替尼疗效
与此同时，2024 ISPOR EU报道的数据显示，多模型预测洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS可达8-10年，这是非常令人“吃惊”的数据[4]。
2024 ISPOR EU上OU教授最新大型NMA荟萃分析表明，ITT人群中，与一二代ALK-TKI相比，一线洛拉替尼的相对疗效显著更优[5]。
洛拉替尼颅内疗效优势明显，且可有效阻遏新发脑转移
洛拉替尼的卓越疗效来源于其独特的药物设计，洛拉替尼分子为大环酰胺结构，亲脂性好，可以有效穿透血脑屏障，在临床研究中也证实具有亮眼的颅内疗效。CROWN研究最新结果显示，洛拉替尼治疗基线伴脑转移患者能够带来深入颅内缓解：在基线可测量脑转移患者中，洛拉替尼颅内ORR高达92%，CR率高达58%，脑转移患者中持续有效缓解；且无论基线是否有脑转移，洛拉替尼组均显示出更优的PFS获益[2]。
并且，洛拉替尼还能够延缓颅内病灶进展，基线有脑转移的患者五年有83%不发生颅内进展；更值得注意的是在基线无脑转移的患者，洛拉替尼强大的颅脑保护阻遏颅内新发病灶发生，五年无颅内进展率高达96%，且随访三到五年没有任何患者发生脑转移[2]。
此外，亚组分析还表明，洛拉替尼在既往ALK-TKI较为难治的患者中疗效优异：无论在V1/V3 亚型或是否合并TP53，洛拉替尼组均获益良好[2]。CROWN研究还进行了洛拉替尼耐药机制的探索，结果显示在洛拉替尼治疗结束时，采集的ctDNA中未检出ALK二次激酶域突变，进一步证实洛拉替尼在ALK靶内强大的抑制活性[2]。
洛拉替尼临床获益持久，5年PFS2率高达67%
2024年WCLC大会更新的数据显示，随访时间为5年，洛拉替尼组的PFS2较克唑替尼组更长，两组的5年PFS2率分别为67% vs 37%（HR=0.43），体现出洛拉替尼能够带来持续的疗效获益。洛拉替尼序贯治疗方案为ALK-TKI和化疗为主的方案；ALK-TKI作为首次序贯治疗方案，洛拉替尼组治疗持续时间为12.5个月[6]。
洛拉替尼治疗亚洲患者同样保持优势PFS获益
CROWN研究亚洲亚组与ITT人群获益一致，2024 ESMO大会公布的数据显示，CROWN亚洲亚组患者洛拉替尼中位PFS同样未达到，5年PFS率为63%；疾病进展或死亡风险下降78%（HR=0.22）。亚洲亚组颅内疗效获益更优，五年无颅内进展率98%，降低99%的颅内进展风险（HR=0.01）[7]。
洛拉替尼长期治疗安全性情况良好
在安全性方面，洛拉替尼长期使用的耐受性好，治疗相关AE导致永久停药比例低，不良反应可测可管可控，最常见的AE是高脂血症，这些AE在很大程度上可以通过联合药物、暂时中断治疗和/或减少剂量来有效控制。5年长期随访结果显示，洛拉替尼组和对照组心血管事件发生率相当；即使患者基线或治疗期间血脂升高，长达五年的随访也显示洛拉替尼组心血管事件的发生率和严重程度没有增加。即使患者基线或治疗期间血脂升高，长达五年的随访也显示心血管不良事件的发生频率和严重程度并没有增加[2,8]。
陆舜教授：除三代ALK-TKI洛拉替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中取得的瞩目成就外，二代ALK-TKI阿来替尼和四代ALK-TKI药物NVL-655也在ALK阳性NSCLC领域开展了拓展研究。
拓展革新：二代ALK-TKI新辅助治疗探索崭露头角，四代ALK-TKI公布后线数据
二代ALK-TKI阿来替尼新辅助探索初显成绩
ALNEO研究是一项单臂、多中心的Ⅱ期临床试验，纳入潜在可切除的Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者，术前接受新辅助阿来替尼治疗（共8周），术后接受辅助阿来替尼治疗（共96周），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。研究主要终点为主要病理缓解（MPR）[9]。
2024 WCLC大会更新了ALNEO研究数据，结果表明，阿来替尼用于ALK阳性NSCLC新辅助治疗的MPR率可达39%，同时安全性良好[9]。
四代ALK-TKI药物NVL-655展现后线治疗潜能
与此同时，四代ALK-TKI药物NVL-655也在ALK阳性NSCLC后线治疗中取得了相关进展。2024 ESMO大会公布的数据显示，NVL-655治疗既往接受治疗、具有ALK耐药突变的ALK阳性NSCLC患者实现肿瘤持续缓解，RP2D组（150mg，QD）中位DoR未达到。洛拉替尼耐药患者接受NVL-655治疗的缓解率可达35%，未接受洛拉替尼治疗患者的缓解率为57%[10]。
陆舜教授认为，在ALK领域全新的长生存诊疗模式下，为进一步助力ALK阳性NSCLC患者取得更大化临床获益，未来临床医生应持续优化一线优选方案、进行合理的ALK-TKI 排兵布阵策略并探索耐药机制及序贯治疗模式；同时做好院外用药安全性管理（包括毒性预测、监测及管理）以及ALK-TKI长期随访策略；还应积极开展ALK早期肺癌探索。
砥砺前行，未来可期
陆舜教授：回顾ALK阳性NSCLC领域2024年的相关进展，我们不难发现，经过5年的随访，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，创造了迄今为止单药小分子靶向治疗晚期NSCLC和所有转移性实体瘤中最长*的PFS，模型预测洛拉替尼中位PFS可达8-10年；与克唑替尼相比，洛拉替尼可延缓颅内进展，在基线无脑转移患者中阻遏新发脑转移，在基线脑转移患者中达到了完全和持久的颅内缓解。
与此同时，长期使用洛拉替尼安全性可耐受，因AE停药的比例低。此外，即使是耐药后，洛拉替尼后线仍然有药可用，四代ALK-TKI已经展现出洛拉替尼耐药后治疗的曙光，同时化疗药物用于洛拉替尼耐药后同样有效。经过5年随访，洛拉替尼的5年PFS2率达67%，充分体现出洛拉替尼持久的临床获益，首次序贯治疗方案是ALK-TKI和化疗，未来ADC也可能成为耐药后可选方案。展望未来，ALK领域仍在不断探索边界，包括早期可手术患者新辅助、四代ALK-TKI均看到了积极的结果。我们相信，未来随着研究的不断进行，ALK阳性NSCLC患者未来将有更多的治疗选择。
*（截止2025年1月）
[1] Ramalingam SS, et al. N Engl J Med . 2020 Jan 2;382(1)41-50.
[2] Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024. doi:10.1200/JCO.24.00581.
[3] supplementary to Michels S, et al. ESMO Open . 2024 Feb;9(2)102237.
[4] Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.
[5] Ou SI, et al. 2024 ISPOR EU. SA59.
[6] T. Mok, et al. 2024 WCLC. MA 06.07.
[7] Yi-Long Wu , et al. 2024 ESMO. 1279p.
[8] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med. 2023;11(4):354–366.
[9] Leonetti Alessandro, et al. 2024 WCLC, MA01.03.
[10] Drilon AE, et al. 2024 ESMO. Abstract#1253O
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