引用本文 ： 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会. 系列一：胃肠间质瘤辅助治疗争议热点的专家意见[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1186-1189. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20241101-00362.
作者： 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会
导语
中国临床肿瘤学会（ CSCO）胃肠间质瘤（GIST）诊疗指南（下称“CSCO指南”）是临床医生在临床实践中诊治GIST患者的重要参考依据。而指南制定与专家推荐意见均来源于高级别的循证医学证据，在学科的发展过程中，对于GIST，在临床实践中很多存在争议的关键问题，目前指南无法给出明确的推荐意见。为此，CSCO胃肠间质瘤专家委员会选择GIST诊疗领域中争议较大的热点问题，邀请相关专家开展深入讨论，形成专家意见，以期对临床医生的GIST诊疗实践提供帮助。
本期关注的话题是 GIST术后辅助治疗的争议。辅助治疗是GIST治疗领域中涉及患者最多、争议最大的领域，特别是GIST辅助治疗的时长是困扰医生和患者的最大问题。同时，低危GIST的复发风险评估、野生型GIST辅助治疗选择以及术后复发风险的监测方法等问题，均存在诸多争议。本期邀请十余位专注于GIST诊疗领域的资深专家组成讨论小组，对辅助治疗争议问题进行讨论投票（见表1），并将相关意见整理成文如下。
关于原发性胃肠间质瘤辅助治疗时长的 争议
钱浩然（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
目前指南推荐：
CSCO指南2024版推荐，原发性胃肠间质瘤（GIST）手术完整切除后评估为中危的患者，如果肿瘤来源于胃，建议辅助治疗1年；如果来源于其他部位，则建议辅助治疗3年；评估为高危的患者，均建议辅助治疗3年；如果围手术期存在其他容易导致复发的因素，如术前或术中肿瘤破裂，则建议辅助治疗5年
[1]
。上述推荐的证据级别并不一致，其中高危患者
3年辅助治疗推荐级别最高，与全球其他指南推荐一致。而其他推荐则源自相对低级别的队列研究或单臂研究，全球各指南在这些问题上推荐并不统一。
存在争议及相关证据：
自
2009年Z9001研究数据发表后，GIST的辅助治疗开始在临床上推荐使用，并在2012年SSGXVIII研究数据发表后获得广泛认可
[2⁃3]
。但是在临床实践中，关于辅助治疗的时长仍存在较多争议。根据临床上长时间的随访研究，多数研究者发现，伊马替尼对于肿瘤复发的控制仅在用药期间，是
“延迟了”复发而不是“降低了”复发率。其证据如下：（1）从Z9001和EORTC⁃62024研究的无复发生存（recurrence⁃free survival，RFS）曲线可以发现，当辅助治疗停药后，辅助治疗组和对照组的复发概率最终趋于一致
[2,4]
；（
2）日本一项前瞻性观察性登记研究发现，无论辅助治疗时长多少，其停药后复发趋势都是一致的
[5]
。另一个有趣的情况是，
EORTC⁃62024研究的主要研究终点伊马替尼无失败生存和总体生存（overall survival，OS）的变化趋势一致，这提示，在GIST全病程治疗中，伊马替尼比其他后线靶向药物更为重要。对于辅助治疗来说，做到强化伊马替尼治疗最简单的方式，是在停药复发以前延长辅助治疗时间，这远比改善停药复发以后的伊马替尼再挑战治疗更容易实现。因此，无论是辅助治疗的临床研究设计、还是现实的操作，延长辅助治疗的趋势是显而易见的。但需要注意的是，辅助治疗的推动要稳步有序。原因在于：（1）部分原发性GIST通过手术即获得根治，辅助治疗本就属于“过度治疗”；（2）既然需要长时间使用伊马替尼，其安全性也是需要重点考虑的因素。从最新的IMADGIST的研究结果来看，根据术后复发的概率来分层延长辅助治疗时长可能是今后的一个趋势
[6]
。
我们推荐：
延长胃肠间质瘤辅助治疗时间虽是趋势，但需要稳步有序推动。
低危胃肠间质瘤是否需要辅助治疗？
汪明（上海交通大学附属仁济医院）
目前指南推荐：
国内
CSCO、欧洲肿瘤学会（ESMO）和美国国家综合癌症网（NCCN）指南对于低危GIST均不推荐辅助治疗（ⅠA类证据），建议临床观察。但现有指南在细节方面仍存在争议。
存在争议及相关证据：
在非胃原发
GIST的复发风险评价中，传统的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）危险度分级体系存在低危与高危之间的“跃迁”。当前的危险度分级体系对GIST大小和核分裂像计数采用截断值作为重要的分级依据，而这两项参数本身在临床病理上存在一定误差空间：对于处于上述截断值附近的非胃低危GIST，其复发风险接近于高危GIST，甚至误判为低危GIST的风险较高。近期完成的国内多中心非胃原发低危GIST预后分析发现，出现复发转移的低危GIST中约1/3的肿瘤大小为临界值（5 cm）（参见本刊本期论著
[7]
）。
R1切除的非胃原发低危
GIST复发风险需要引起重视。虽然多项研究显示，R1切除不影响
GIST的RFS和OS，但这些分析均纳入了其他独立危险因素（如肿瘤部位、高核分裂像、直径>5 cm、肿瘤破裂等）。在上述非胃低危GIST预后分析中，出现复发转移的GIST中15%（9/60）为R1切除，包括
6例直肠GIST经肛切除和3例十二指肠GIST经内镜下黏膜剥离术切除。多因素分析显示，R1切除是预后的独立危险因素。
低危 GIST患者能否从辅助治疗中获益？在上述非胃低危GIST预后分析中，辅助治疗与否对患者RFS和OS无明显影响，但可以观察到类似Z9001和SSG XVIII 研究中出现的辅助治疗组与观察组RFS曲线“平移交汇”的现象，提示辅助治疗只能对部分确实存在复发风险的病例起到推迟复发的作用 [2⁃3] 。
我们推荐：
肿瘤大小
5 cm或核分裂像计数5/5 mm
2
或接受
R1切除后（如直肠
GIST经肛切除）的非胃原发GIST，应在进行充分医患沟通后，决定是否进行伊马替尼辅助治疗。
野生型胃肠间质瘤是否需要辅助治疗？
张信华（中山大学第一附属医院）
目前指南推荐：
关于有关野生型
GIST的辅助治疗，CSCO指南辅助治疗认为，病理诊断明确的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST和
NF⁃1
型
GIST，可能无法从伊马替尼辅助治疗中获益
[1]
；
NCCN指南相关章节备注，对于SDH缺陷型或
NF1
突变且缺乏
KIT/PDGFRA
突变的
GIST，可以考虑进行随访观察，因为此类GIST大多数（但非全部）表现为惰性生物学行为
[8]
。
2021年更新的ESMO指南也有类似表述
[9]
。对于
NF1相关和SDH表达阴性的GIST以及
BRAF
突变或
NTRK
重排病例，避免使用伊马替尼或任何辅助治疗已达成共识。
存在争议及相关证据： 以往基于 Sanger测序（一代测序）的研究，一般仅检测 KIT 和 PDGFRA 基因共 6~8个外显子，故最初的“野生型GIST”泛指没有检测到 KIT 和 PDGFRA 突变的 GIST类型（占10%~15%）。随着研究的深入，发现SDH缺陷型GIST是这类GIST中的最常见类型（约50%），其他包括 NF⁃1、K⁃RAS、BRAF、FGFR 融合、 NTRK融合等基因改变也能导致GIST，但发生率很低 [10] 。此外，随着基因检测技术的改进和提高，二代测序能够从一代测序野生型的病例中，检出 16%~41%的 KIT 或 PDGFRA 突变型 GIST [11⁃12] 。因此，既往临床上 30%~50%的野生型GIST患者会从伊马替尼辅助治疗中获益，这可能源自于一代测序技术的局限性。随着二代测序为代表的基因检测新技术的应用，真正意义上的野生型GIST比例已经不多（仅占5%以下）。从临床研究来看，早年的北美Z9001以及欧洲SSG XVIII 研究中，基于一代测序的 KIT/PDGFRA 野生型GIST亚组分析结果显示，无论是辅助治疗1年组与安慰剂组、还是辅助治疗3年组与治疗1年组比较，均未见RFS获益增加 [2⁃3] 。由于荷瘤状态下 SDH 缺陷型、 NF⁃1 相关、 BRAF 突变型和NTRK融合等类型GIST未能从伊马替尼治疗中获益，结合上述研究结果可以推断，对于野生型GIST，即使复发风险被评估为高危，其从辅助治疗中获益的概率也较低。
然而，临床实践过程中，仍会遇到一些悬而未决或者难以决策的问题。例如：（
1）基于一代测序结果为
KIT/PDGFRA
野生型、但没有条件进一步行二代测序检测的患者，是否推荐接受辅助治疗。（
2）野生型GIST如果遇到肿瘤破裂等复发风险特别高的情况下，术后是否仍选择单纯随访观察。（3）二代测序后，没有发现常见GIST相关突变和其他Ⅰ类变异的情况下，是否推荐接受伊马替尼辅助治疗。
我们推荐：
针对具体病例，应经过熟悉
GIST诊治的多学科专家讨论后确定治疗建议。对未明确突变类型的GIST，给予伊马替尼标准剂量辅助治疗；而对于明确突变类型、尤其是类似SDH缺陷型等倾向于惰性生物学行为的GIST，即使临床判断可疑复发风险高，仍不建议行伊马替尼辅助治疗。
ctDNA检测在胃肠间质瘤辅助治疗中的监测作用
高志冬（北京大学人民医院）
目前指南推荐：
对于基于检测外周血
ctDNA检测（即液体活检）在GIST中诊断和治疗领域，目前仍处于探索研究阶段，现有美国NCCN、欧洲ESMO及我国CSCO指南均未推荐单纯依靠液体活检结果来指导GIST诊断治疗。
存在争议及相关证据：
与组织活检相比，检测
ctDNA具有创伤小、可重复性、可克服肿瘤异质性等优点，并且可以检测到更多继发突变等信息。但GIST这类间质来源的肿瘤，相比于其他血液肿瘤及上皮来源肿瘤，外周循环游离DNA片段的释放程度较低，致使GIST液体活检阳性率较低，整体不足60%，特别是对于局部进展期或转移性肿瘤低负荷患者，阳性率几乎为0
[13]
。
受限于
GIST液体活检通常需要肿瘤高负荷等因素，既往应用场景多用于晚期广泛复发转移患者，包括：（1）通过液体活检检测鉴定继发性突变，可以解决继发性突变的肿瘤标本通常难以获取的问题，以此来指导个体化的治疗
[14]
。（
2）对于接受靶向治疗的患者通过液体活检监测ctDNA水平及不同突变丰度变化，更早期发现肿瘤细胞分子亚型和抗性改变
[15]
。
既往研究显示，局部进展期
GIST肿瘤直径超过10 cm时，更容易检测到ctDNA
[16]
。近年随着检测技术的更新，检测深度有所提高，液体活检在局部进展期
GIST的检测、甚至术后辅助治疗的监测应用越来越广泛。应用场景包括：（1）通过比较术前、术后ctDNA水平变化，ctDNA是否转阴评价手术根治效果，持续ctDNA阳性患者提示术后复发风险更高
[17]
。（
2）基于ctDNA的微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）监测，通过个体化定制探针进行极高深度的测序，提高检测灵敏度，中位直径6.5 cm的局部进展期高危GIST总体阳性检出率可提升至60%~70%，术后可以灵敏监测到未使用靶向药物或已经停止辅助治疗的患者的复发，灵敏度达100%，甚至在传统影像学检查之前发现复发；但对于正在接受靶向治疗的患者，监测灵敏度明显不足
[18]
。
我们推荐：
在现有技术框架和经济允许的情况下，
ctDNA检测、特别是检测深度更高的个体化定制技术监测ctDNA⁃MRD可谨慎用于GIST手术切除后根治情况的判断和辅助治疗停药后复发的监测。对于检测的阴性结果应综合解读。
滑动阅读参考文献
苏公网安备32059002004080号
