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寻根溯源 | BCMA CAR-T细胞治疗后CAR-T细胞双相扩增引发的严重免疫毒性及多器官感染

01月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的治疗中取得了显著的疗效。然而，CAR-T细胞治疗相关的严重毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）以及感染等，仍然是临床面临的重大挑战。此外，CAR-T细胞在患者体内的双相扩增现象及其相关的免疫毒性尚未得到充分研究。

近期，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、安刚教授及其团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上报道了一例接受BCMA CAR-T细胞治疗的患者，其在治疗后出现了CAR-T细胞双相扩增，并引发了严重的免疫毒性及多器官感染。

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病例介绍：患者基本情况与诊断过程

本病例为一例成人男性患者，除患有甲状腺功能减退症外，既往体健。后患者因表现为轻链κ型M蛋白峰，结合国际分期系统（ISS）Ⅱ期以及修订版ISS（R-ISS）Ⅱ期，被诊断为MM。外周血涂片检测到3%的浆细胞。荧光原位杂交（FISH）分析显示CD138磁性筛选的肿瘤细胞存在1q染色体增益和IGH/CCND1易位。患者在经过6个周期的达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（D-Pd）治疗后，达到严格完全缓解（sCR）和微小残留病（MRD）阴性（NGS灵敏度：10^-6）。由于多次干细胞动员失败，患者随后接受来那度胺维持治疗，并定期随访。在维持治疗1年后，患者选择接受研究性BCMA CAR-T细胞治疗以维持缓解。

治疗经过：CAR-T细胞治疗及后续管理

患者于2024年1月16日接受了标准的氟达拉滨（40 mg）和环磷酰胺（400 mg，第5天至第3天）清淋方案，并接受了剂量为6×10⁶/kg的研究性CAR-T细胞输注。输注后第7天，患者首次出现CAR-T细胞扩增高峰，同时出现3级CRS，表现为高热、寒战和第3天出现的低血压。经过托珠单抗、地塞米松和血管活性药物治疗后，症状在第7天得到缓解。在此期间，患者出现4级中性粒细胞减少症，接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。

第21天，中性粒细胞水平恢复正常，但血小板水平急剧下降。实验室检查显示铁蛋白、乳酸脱氢酶、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶水平升高，纤维蛋白原水平降低。骨髓涂片确认存在噬血细胞。患者符合HLH-2004标准中的5项，H评分达到215，确诊为免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（IEC-HS）。胸部CT显示双肺间质纹理增加和新的磨玻璃样阴影，主要位于胸膜下区域，随后通过呼吸道合胞病毒PCR检测确认为病毒感染。

第28天，患者外周血CAR-T细胞水平出现第二次延迟性高峰。患者接受G-CSF、艾曲泊帕、芦可替尼和糖皮质激素治疗，但未见明显改善。鉴于患者难治性血细胞减少和高炎症状态，给予两次人脐带间充质干细胞（MSCs，4×10⁷，每次40 mL）输注。中性粒细胞水平逐渐改善，但血红蛋白和血小板水平仍依赖频繁输血。

第49天，患者再次出现高热，IL-8和铁蛋白水平升高，尽管接受了多种抗感染治疗。常见病原体检测发现COVID-19和巨细胞病毒（CMV）感染。外周血下一代测序（NGS）检测到多种病原体，包括弯曲杆菌、粪肠球菌、黄曲霉菌、热带念珠菌、CMV和人类疱疹病毒6B，提示混合细菌、真菌和病毒感染。患者接受美罗培南、磺胺甲噁唑、伏立康唑、阿昔洛韦、莫诺匹拉韦和缬更昔洛韦联合抗感染治疗。尽管体温恢复正常，但炎症状态和血细胞减少持续存在。

第70天，患者达到深度缓解（MRD阴性和sCR）。然而，患者出现了神经系统症状，包括视力模糊、下肢无力和手指笨拙。检查发现双侧巴宾斯基征阳性。脑部MRI显示脱髓鞘样改变，腰椎穿刺显示脑脊液无色，微量白蛋白水平轻度升高。流式细胞术未检测到肿瘤细胞，但脑脊液NGS检测到1212拷贝的CMV。给予大剂量糖皮质激素和免疫球蛋白冲击治疗，但未见明显改善。患者最终选择放弃治疗，并于第94天在院外去世。
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图1.输注后随时间的治疗轨迹:(A)输注后外周血中CAR- T细胞拷贝随时间的变化；(B)输注后细胞因子和铁蛋白水平以及相关治疗随时间的变化；(C)输注后血细胞减少和相关治疗随时间的变化；(D)输注后温度和相关抗感染方案随时间的变化。

寻根溯源：CAR-T细胞双相扩增的免疫学机制探索

本病例中，患者在接受BCMA CAR-T细胞治疗后出现了罕见的CAR-T细胞双相扩增现象，引发了复杂的免疫效应细胞相关毒性，包括CRS、ICAHT、IEC-HS以及混合感染。尽管采取了当前的标准管理措施，这些不良反应仍未得到有效控制，最终导致患者死亡。

通过高维33色光谱流式细胞术分析，发现两次CAR-T细胞扩增高峰期间的免疫细胞组成和功能存在显著差异。第一次扩增高峰主要由PD-1⁺ 效应T细胞主导，而第二次扩增高峰则以TCF1⁺ 效应T细胞为主。这种转变提示从初始效应阶段向更持久的记忆/幼稚阶段的过渡，可能与复杂的病毒感染环境有关。此外，第二次CAR-T细胞扩增导致的高炎症微环境可能促成了IEC-HS的发生，以及持续的严重ICAHT和免疫功能障碍。
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图2.第一个和第二个CAR-T扩增峰之间的免疫细胞组成和功能的不同表型:(A) t- SNE显像、簇的FlowSOM分布和CD45+淋巴细胞中所选标记的投影；(B)第一和第二CAR- T膨胀峰值之间的群集分布的发散区域分析(百分比反映了发散程度；0–5和95–100具有统计显著性)；(C，F) t- SNE可视化和FlowSOM聚类分布以及第一和第二峰值之间的比较；(D，G)显示FlowSOM聚类中的分级聚类和表达(跨标记标准化)的热图；(E，H)柱状图显示了在两个膨胀峰处的FlowSOM簇的比例；(C–E)CAR+CD8+T细胞；(F–H)内源性CD8+T细胞

总结

本病例报道强调了BCMA CAR-T细胞治疗后CAR-T细胞双相扩增的罕见现象，并描述了其相关的免疫细胞动态变化。患者在一次CAR-T细胞扩增过程中同时出现了CRS、ICAHT、IEC-HS和致命的混合感染等多种严重免疫毒性。此外，本文证实了脐带间充质干细胞输注在改善高危ICAHT中的潜在临床价值。未来需要进一步研究病毒感染与CAR-T细胞扩增之间的关系，以及开发更有效的治疗策略来管理这些复杂的免疫毒性反应。

考一考你：

关于BCMA CAR-T细胞治疗后双相性CAR-T细胞扩增引发的严重免疫毒性及多器官感染，以下哪项描述是正确的？

A.患者在接受BCMA CAR-T细胞治疗后，仅出现了一次CAR-T细胞扩增高峰，随后出现了细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（IEC-HS）。

B.患者在第二次CAR-T细胞扩增高峰期间，主要表现为PD-1⁺效应T细胞的显著增加，提示免疫反应处于初始效应阶段。

C.在本病例中，患者在接受脐带间充质干细胞（MSCs）输注后，中性粒细胞水平逐渐改善，但血红蛋白和血小板水平仍依赖频繁输血，显示出MSCs在改善高危免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）中的潜在临床价值。

D.患者在治疗过程中仅出现了单一类型的感染，且通过常规抗感染治疗得到了有效控制。

上一期《寻根溯源丨信迪利单抗联合沙利度胺治疗老年复发难治EB病毒相关噬血细胞综合征》的答案为B

参考文献

Yan W, Xiong Y, Lv R, et al. Uncommon biphasic CAR-T expansion induces hemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome and fatal multiple infections following BCMA CAR-T cell therapy: a case report[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(11): e010080.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

01月22日

戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

CAR-T细胞治疗相关的严重毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）以及感染等，仍然是临床面临的重大挑战。

01月22日

李娟

六安市人民医院 | 病理科

B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的治疗中取得了显著的疗效。

01月22日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

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