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2代ALK-TKI的进展模式、耐药机制及后续治疗

01月21日

来源：白色灯塔

【导言】

在第二代ALK-TKI的时代，关于ALK+NSCLC的进展模式、耐药机制和后续治疗方法的数据很少。中国医学科学院肿瘤医院邢镨元、李峻岭教授团队在《Journal of Translational Medicine，IF 6.1》中发布了自己的研究结果。

该研究是一项单中心回顾性研究。研究对象为接受第二代ALK-TKI治疗后病情出现进展的晚期ALK+NSCLC患者，随后分为两个不同的组。 第1组包括在接受阿来替尼初始治疗后病情出现进展的患者，而第2组包括在接受克唑替尼和第二代ALK抑制剂序贯治疗后病情出现进展的患者 。

👉 队列1共入组20例患者，队列2共入组53例患者。 队列2中所有53例患者在克唑替尼耐药后均序贯使用第二代ALK-TKI治疗。在队列2的克唑替尼后阶段，33例患者使用阿来替尼，10例患者使用布格替尼，7例患者使用色瑞替尼，2例患者使用WX-0593，1例患者使用恩沙替尼。ALK-TKI治疗前的基线特征如表1所示。值得注意的是，1例患者在克唑替尼进展后出现鳞状细胞癌（SCC）转化。此外， 相当一部分患者在对克唑替尼治疗产生耐药后出现中枢神经系统（CNS）转移（20.7%→60.4%） 。

👉 表2显示了在不同队列中观察到的进展模式。 我们的研究结果表明，与接受一线阿来替尼治疗的患者相比，接受一线克唑替尼治疗的患者对中枢神经系统(CNS)进展的敏感性更高，无论是在总体人群中(56.6% vs.15.0%，p =0.002)还是在基线CNS转移患者中(72.7% vs.16.7%，p =0.050)，以及没有基线CNS转移的患者中(52.4% vs.14.3%，p =0.015)。此外， 接受ALK-TKI治疗后，约30%的患者出现寡进展（队列1：30%，队列2克唑替尼阶段：34.6%，队列2克唑替尼后阶段：30.2%） 。

近一半的患者在对一线阿来替尼或克唑替尼治疗产生耐药性后出现症状进展（40.0% vs. 50.9%，p =0.442）；然而，与接受阿来替尼治疗的患者相比，接受克唑替尼治疗的患者对症状性中枢神经系统进展的敏感性更高（32.1% vs. 5.0%，p =0.016）。在队列2中，在克唑替尼后阶段，约30%的患者在接受色瑞替尼或其他第二代ALK抑制剂治疗后出现症状进展（28.6% vs. 36.9%，p =1），而接受色瑞替尼治疗的患者似乎更有可能出现症状性中枢神经系统进展（28.6% vs. 8.7%，p =0.174）。

👉 仅有1例患者因克唑替尼耐药而再次活检，而54.8%(40/73)的患者因第二代ALK-TKI治疗耐药而再次活检。再次活检时间如图1所示。 共有47例患者因第二代ALK-TKI治疗耐药而再次活检。其中2例活检穿刺获取的组织样本不足，1例采用了液体活检方法。因此，共有44例患者随后进行了组织二代测序（NGS），并被纳入第二代ALK-TKI治疗耐药机制研究。

研究结果显示，第二代ALK-TKI耐药的主要机制是ALK激酶结构域的二次突变（56.8%，25/44），其中G1202R突变是最普遍的位点（27.2%，12/44）（图2）。 其他潜在的耐药机制包括MET扩增（n =1，拷贝数=4.5）、AKAP9-BRAF融合（n =1）、BRAF V600E突变（n =1）、KRAS G12A突变（n =1）、KRAS扩增（n =2，拷贝数分别为2.1和3.4）和SCC转化（n =2）。

实际病例中约50%（20/40）的寡进展病例接受了局部治疗，导致既往靶向治疗时间延长约6.4个月（95%CI：5.4–7.1个月） 。第1组和第2组患者对第二代ALK-TKI产生耐药后的治疗情况见表3。

总体而言，超过80%的患者在初始第二代ALK-TKI治疗进展后接受了至少一线替代ALK-TKI治疗。超过一半的患者接受了第三代ALK-TKI药物治疗。 此外，共有35名患者（47.9%）在初始出现第二代ALK-TKI耐药后接受了一线或后铂双联化疗。

👉 在我们的研究中，我们观察到一个有趣的现象： 对第二代ALK-TKI序贯治疗的原发性耐药仅见于克唑替尼治疗后出现颅外进展的患者 。队列1展示了两个原型情况。一名患者在对克唑替尼产生耐药性后接受了布格替尼治疗；但PFS持续时间不到2个月。随后的再次活检显示肿瘤内存在新的鳞状细胞癌成分，而通过NGS未检测到ALK耐药突变。这些发现表明，该患者对第二代ALK-TKI的原发性耐药可能归因于病理类型转变（图3A）。另一名患者在克唑替尼治疗后表现出对阿来替尼的原发性耐药（阿来替尼和克唑替尼进展后未进行重复活检）。然而，随后给予劳拉替尼产生了良好的反应。最终证实在劳拉替尼耐药时存在复合ALK突变（I1171N+D1203N），因此我们推测ALK激酶域I1171N突变的出现是在克唑替尼耐药后发生的，并导致了对阿来替尼的原发性耐药，而D1203N共突变的发生导致了对第三代ALK-TKI的耐药（图3B）。

总体而言，中枢神经系统穿透率更高的第二代ALK-TKI有望在克唑替尼耐药后仅出现中枢神经系统进展的患者中发挥显著作用。但对于颅外进展的患者，可能仍需要再次活检和NGS，因为在这种情况下第二代ALK-TKI并不是万能的。在本研究中，我们全面分析了克唑替尼耐药的各种机制，并提出了克服克唑替尼耐药的有效策略（图3C）。

👉 第二代ALK-TKI耐药后后续治疗的疗效

本研究中，大多数第二代ALK-TKI耐药患者随后接受了替代ALK-TKI治疗，如图4所示。在第二代ALK-TKI耐药患者中，共有35例患者随后接受了替代ALK-TKI治疗，其中22例患者存在ALK激酶结构域的二次突变，13例患者无ALK耐药突变。

在我们的研究中，与没有此类突变的患者相比，发生ALK激酶结构域二次突变的患者在使用替代ALK-TKI治疗时表现出显著延长的PFS（8.6个月 vs. 2.7个月，p =0.021，HR=0.43）（图5A）。对于OS，尽管两组之间最初差异很小，但携带ALK激酶结构域二次突变的患者从长远来看表现出延长的中位OS（NA vs.11.9个月，p =0.132，HR=0.50）（图5B）。

鉴于临床实践中观察到ALK复合突变患者对洛拉替尼经常产生耐药性，我们从研究中排除了ALK复合突变患者（n =3），随后重新分析了数据。在ALK激酶结构域二次突变的患者组中，PFS为10.8个月，而OS仍未实现。无ALK耐药突变的患者的中位PFS和OS分别为2.7个月和11.9个月（图5C、D）。

对于未发生ALK耐药突变的患者，第三代ALK-TKI可能是最优选的靶向治疗，但即使采用这种治疗方法，PFS和OS仍然低于ALK激酶域突变患者（图5E，F）。

为了寻找对第二代ALK-TKI耐药后无ALK耐药突变患者的最佳治疗方法，我们进行了后续研究。临床上，靶向治疗失败的患者常常选择化疗作为替代治疗选择。本研究中，共有31例患者在第二代ALK-TKI治疗失败后选择化疗，而13例无ALK耐药突变的患者随后接受了其他ALK-TKI治疗。长期随访显示，两组的生存结果差异无统计学意义。化疗组PFS为6.9个月，ALK-TKI组为2.7个月，风险比（HR）为0.6（95%CI：0.25～1.17），无统计学意义（p =0.124）（图6A）。化疗组OS为16.3个月，ALK-TKI组OS为11.9个月，风险比（HR）为0.81（95%CI：0.35～1.80），无统计学意义（p =0.585）（图6B）。

即使对无ALK耐药突变的患者使用第三代ALK-TKI，与化疗组相比，PFS和OS仍无统计学差异（图6C、D）。

以上结果提示，对于存在ALK耐药突变的患者，应优先考虑替代性ALK-TKI药物；而对于不存在ALK耐药突变的患者，应根据患者的ECOGPS评分及不良事件情况选择化疗或ALK-TKI治疗。

【Discussion】

在我们的研究中，我们得到了几个值得注意的发现，可以为临床实践提供有价值的参考。 首先，在进展模式方面，我们的研究显示，一线接受阿来替尼治疗的患者中枢神经系统进展的发生率明显低于接受克唑替尼治疗的患者 。此外，这项研究还调查了之前没有报道过的症状性进展的发生情况。虽然这两组患者在症状性进展的发生率上没有显著差异，但一线接受阿来替尼治疗的患者与其他组相比，出现症状性中枢神经系统进展的可能性较低 。这些结果共同凸显了阿来替尼所表现出的强大的中枢神经保护作用。

其次，我们的研究结果表明，约30%的患者在对ALK抑制剂产生耐药性后可能会出现寡进展。然而，在现实世界中，只有50%的寡进展病例接受了局部治疗，而临床医生在克唑替尼诱发寡进展后通常选择改用第二代ALK-TKI。在我们的研究中，我们发现局部治疗可显著延长之前靶向药物的治疗时间约6个月。此外，根据进化理论，局部治疗几乎不能诱发复杂的突变。因此，在临床实践中，必须优先实施局部治疗作为一种有效的物理治疗方式。

此外，尽管所有指南都一致建议对第二代ALK-TKI产生耐药性的患者进行重复活检，但我们的研究表明，在现实生活中，只有50%的患者接受了这一程序，这可能导致后续治疗决策不理想。我们还通过提供令人信服的病例探讨了克唑替尼耐药后第二代ALK-TKI的有效性。我们认为，对于克唑替尼耐药后出现颅外进展的患者，再次活检和NGS可能仍然是必要的，因为第二代ALK-TKI不能提供通用解决方案。

最后，我们进一步探讨了第二代ALK-TKI进展后的最佳治疗策略。研究显示，不同患者对后续ALK-TKI治疗的反应存在差异；具体而言，携带ALK耐药突变的患者与未携带此类突变的患者相比，PFS和长期OS延长（这一观察结果可以用无继发性ALK突变患者的脱靶理论来解释）。在第二代ALK-TKI耐药后未发生ALK激酶结构域继发突变的患者中，化疗或替代性ALK-TKI治疗的疗效没有显著差异。

【 局限性 】首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，不可避免地会引入选择偏差。其次，为了进行更全面的分析，队列1需要更大的样本量。第三，对于对第二代ALK-TKI耐药后仅出现中枢神经系统进展的患者，需要进一步研究以充分探讨最佳治疗策略，包括后续ALK抑制剂的选择和确定脑部放疗的最佳时机。最后，本研究中使用的活检样本和NGS样本种类多样，可能会引入潜在的变异源，从而影响所得结果的稳定性。

【结论】阿来替尼一线治疗中枢神经保护疗效优于克唑替尼，临床医生应重视重复活检和局部治疗；对于二代ALK-TKI耐药后出现ALK耐药突变的患者，应选择相应敏感的ALK-TKI治疗；对于无ALK耐药突变的患者，需要进行标准化头对头研究比较化疗与三代ALK-TKI的疗效，在此之前应根据患者整体身体健康状况和个人喜好选择化疗或三代ALK-TKI。

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