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【前沿进展】围术期化免治疗诱导HLA I类缺陷NSCLC强免疫反应

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人白细胞抗原（HLA）I类表达缺失和杂合性缺失（LOH）是非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫治疗产生原发性耐药的常见原因。但目前尚无研究探索在HLA I类缺陷的背景下，围术期化免治疗（ChIO）的疗效。为了填补这方面的研究空缺，西班牙马德里马哈达翁达铁门大学医院肿瘤内科研究团队开展了一项研究，分析了NADIM试验中24例患者的数据，评估HLA状态与临床结局之间的关系，相应结果发表于J Immunother Cancer杂志。

疑云密布，探索HLA I类缺陷对NSCLC新辅助ChIO的结局

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，其中NSCLC约占所有肺癌的85%。新辅助ChIO显著改善了可切除局部晚期NSCLC患者的病理缓解率和生存率，已成为新的治疗标准。但仍有30%-60%的患者为非病理学完全缓解（非CPR），20%-30%的患者在2年内复发。目前，尚缺乏可靠的生物标志物用来鉴别患者应答情况。

在不同的研究中，免疫治疗后引起有效抗肿瘤免疫应答的因素各不相同，包括肿瘤突变负荷（TMB）和通过HLA基因的抗原递呈。HLA是一个庞大的基因复合体，共有3类。其中HLA I类负责向CD8+ T细胞递呈内源性肽，抗原递呈细胞（APCs）也可以通过HLA I类激活适应性CD8+ T细胞应答。但在HLA表达缺失的肿瘤中，CD8+ T细胞的受体无法识别肿瘤细胞，是一种常见的肿瘤逃逸机制，最终导致患者不良预后。此外，HLA I类的LOH也是一种潜在的肿瘤免疫逃避机制，但作为单一预后标志物的作用尚不明确。本研究分析了基线时HLA表达和HLA I类LOH与接受新辅助ChIO的NSCLC患者临床结局的关联与，并深入探索了应答机制。

抽丝剥茧，围术期ChIO可诱导HLA-DEF肿瘤产生强烈的免疫反应

24例患者中，有10例（41.7%）在基线时发生LOH或HLA I类蛋白水平降低，将这类患者定义为HLA-DEF；肿瘤HLA无任何改变的，定义为HLA-PRO。结果显示，基线时HLA状态与新辅助ChIO后的病理学缓解（CPR，率HLA-DEF组 vs HLA-PRO组，50% vs 64%，p=0.670）、无进展生存期（PFS，3年PFS率，HLA-DEF组 vs HLA-PRO组，70% vs 71.4%）和总生存期（OS，HLA-DEF组 vs HLA-PRO组，70% vs 92.9%，p=0.670）均无关。

图1 HLA I类状态与新辅助后病理缓解和长期生存无关.png 图1 HLA I类状态与新辅助后病理缓解和长期生存无关

研究者评估了两组患者的肿瘤微环境（TME）。与HLA-PRO组相比，HLA-DEF组的PD-L1表达水平显著更低（0% vs 67.5%，p=0.004），但两组的TMB水平无显著差异。随后，研究进一步评估了两组患者的免疫细胞表型，发现HLA-DEF组表现出沙漠样TME，CD3+、CD3+CD8+、CD3+PD-1+和CD3+PD-L1+细胞密度降低；两组患者巨噬细胞总数无显著差异，但HLA-DEF组PD-L1+巨噬细胞密度降低。此外，研究还发现HLA-DEF组淋巴细胞浸润通路表达下调，而细胞增殖和肿瘤标志物通路表达上调。

研究者分析了患者诊断时和治疗后肿瘤免疫成分的差异，以评估治疗对不同基线HLA状态患者TME的影响。结果显示，HLA-PRO组患者治疗后表达PD-L1的肿瘤细胞比例下降，而HLA-DEF组则始终维持在较低水平。在包括T细胞和巨噬细胞在内的多个PD-L1阳性细胞群中也观察到了类似的趋势。同样，HLA-PRO组患者在治疗后，细胞毒性T细胞和PD-1阳性T细胞的密度下降，但两组治疗后免疫浸润的情况无显著差异。

图2 治疗引起的肿瘤变化与HLA I类状态有关.png
图2 治疗引起的肿瘤变化与HLA I类状态有关

尽管存在HLA缺陷，但HLA-DEF组仍有50%的患者在新辅助治疗后实现CPR。研究者通过空间转录组学（ST）分析HLA-DEF组中应答者和无应答者经ChIO诱导后的TME。研究发现，达到CPR的肿瘤TME中存在大量、有组织的B细胞富集（MS4A1和CD19阳性），而在未达到CPR的肿瘤中几乎检测不到B细胞。进一步分析发现，大多数B细胞聚集形成成熟的三级淋巴结构（TLS），并伴有CD4+ T细胞和活化的CD8+ T细胞的共定位，展示出极强的免疫活性。

图3 空间转录组分析显示新辅助ChIO后，达到CPR的HLA-DEF肿瘤中存在强烈的免疫反应和TLS

结语

总体而言，本研究发现了新辅助ChIO在HLA I类缺陷NSCLC中的疗效，以及TLS和T细胞免疫应答的潜在作用。但仍需要在更大规模的队列中进一步验证HLA、免疫应答和NSCLC新辅助ChIO后的临床结局之间的复杂相互作用。

参考文献

Molina-Alejandre M, Perea F, Calvo V, Martinez-Toledo C, Nadal E, Sierra-Rodero B, Casarrubios M, Casal-Rubio J, Martinez-Martí A, Insa A, Massuti B, Viteri S, Barneto Aranda I, Rodriguez-Abreu D, de Castro J, Martínez JM, Cobo M, Wistuba II, Parra ER, Martín-López J, Megías D, Muñoz-Viana R, Garrido F, Aptsiauri N, Ruiz-Cabello F, Provencio M, Cruz-Bermúdez A. Perioperative chemoimmunotherapy induces strong immune responses and long-term survival in patients with HLA class I-deficient non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2024 Oct 20;12(10):e009762. doi: 10.1136/jitc-2024-009762. PMID: 39428126; PMCID: PMC11492944.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号 CN-150771 过期日期 2025-3-26

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG

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